BUPRENORPHINE LONGUE ACTION

Taylor PM et al.

Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of high doses of buprenorphine delivered via high-concentration formulations in cats.


J Feline Med Surg 2016;18(4):290-302.

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Doodnaught GM et al.

Pharmacokinetic and pharmacodynamic modelling after subcutaneous, intravenous and buccal administration of a high-concentration formulation of buprenorphine in conscious cats.
 

PLoS One 2017;12(4):e0176443.

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Les formulations de buprénorphine en médecine vétérinaire avaient jusqu'à récemment une durée d'action de 6-12 heures.
Ces dernières années, des formulations de buprénorphine à plus longue durée d'action ont été développées aux Etats-Unis.
Il en existe deux types :

  1. Préparations à libération prolongée (SR), pour lesquelles la libération du médicament en sous-cutané est graduelle en raison de l'addition d'un composé à libération prolongée (DL-lactide-co-caprolactone)
  2. Préparations de forte concentration.

Buprénorphine-SR (wildpharm.com), est une formulation qui fournit une analgésie pendant 72 heures.
Cette molécule n'est pas pour l’instant approuvée par l’agence américaine du médicament.
Il s’agit d’une préparation extemporanée, ce qui explique une disponibilité moindre pour les vétérinaire et un tarif plus onéreux.
Simbadol® (zoetisus.com), est une formulation à haute concentration de buprénorphine.
Il s'agit d'une formulation concentrée (1,8 mg / ml) par rapport à la buprénorphine injectable standard
(0,3 mg / ml).
Il est approuvé par l’agence américaine du médicament pour être utilisé comme analgésique une fois par jour chez les chats jusqu'à 3 jours et est disponible aux États-Unis depuis 2 ans.
Il n'est pas encore disponible en Europe, mais Zoetis demande son approbation à l'Agence Européenne des médicaments.

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Un des avantages de l'utilisation de la buprénorphine à des doses recommandées chez les chats est qu'elle procure une analgésie modérée sans sédation excessive. Elle présente également un plus faible risque d’effets secondaires communs aux agonistes des récepteurs µ-opioïdes (par exemple bradycardie, dépression respiratoire).
Un inconvénient de la buprénorphine est sa grande affinité pour le récepteur µ-opioïde, qui inhibe les effets des agonistes µ-opioïdes complets (par exemple la morphine), s'ils sont utilisés en même temps.

L'étude de Taylor 2016 a montré que la meilleure dose et la meilleure voie d’administration du Simbadol® est:
0,24 mg / kg en sous cutané toutes les 24 heures.
Ceci est très différent de l'utilisation traditionnelle de la formulation buprénorphine humaine injectable (l'administration SC n'est pas recommandée). Lorsque le Simbadol® est administré à 12 fois la dose habituelle (12 x 0,02 mg / kg), l'effet de plafond de la buprénorphine est limité.
Cette dose plus élevée ne provoque pas une analgésie plus importante, mais prolonge la durée d'action.
La plupart des chats tolèrent mal l'administration de médicaments par injection, et réduire la fréquence des injections à une fois par jour peut potentiellement améliorer la prise en charge de la douleur féline.
En augmentant la concentration de buprénorphine dans la formulation, une dose plus élevée peut être administrée dans un volume plus petit par rapport aux formulations actuelles.
L'ajout d'un conservateur à la formulation permet en présentation en flacon multi-ponctionable tout en garantissant la stabilité du produit.
Cette étude montre que cette nouvelle formulation n'a pas d’influence sur l'efficacité de la molécule ou sur l’apparition  d’effets secondaires.
☞ Un autre avantage de ce dosage est l'efficacité de la voie SC.
Cette voie est moins désagréable pour le chat et plus facile pour le manipulateur que les voies intramusculaires (IM) ou intraveineuses (IV).
La diffusion lente de la voie SC permet d'administrer une dose plus élevée.
Cela permet à la dose élevée de produire une concentration plasmatique adéquate, produisant ainsi une analgésie prolongée.
L'étiquette recommande l'administration de Simbadol® 1 heure avant la chirurgie, et les injections peuvent être répétées toutes les 24 heures pour un total de 3 doses.

Alors que l'étude de Taylor 2016 décrit les propriétés pharmacodynamiques (PD) et pharmacocinétiques (PK) de Simbadol®, elle n'a pas testé les propriétés analgésiques de Simbadol®.
Le but de l'étude Doodnaught 2017 était de décrire les propriétés PK / PD du Simbadol® chez les chats et d'évaluer son effet en tant qu'analgésique via un modèle standard d'antinociception à la chaleur.
Les capacités à tolérer des stimuli de chaleur / douleur (seuil thermique) ont significativement augmenté après l'administration de Simbadol®.
Comparé à la buprénorphine standard (0,3 mg / ml), les périodes où la concentration plasmatique est considérée comme analgésique était  de 1 à 24 heures en SC, 0,5 à 8 heures en IV 1 à 8 heures par voie buccale.
Les propriétés analgésiques testées selon le modèle des plaques thermique ont montré une efficacité sur des périodes après administration allant de 1 à 30 heures pas voie SC, de 1 à 8 heures par voie IV et de 1 à 12 heures par voie buccale.
La demi-vie d'élimination était de 12,3 heures.
La biodisponibilité pour la voie SC était de 94% et pour la voie buccale était de 24%.
L'absorption SC était biphasique. Un pic initial (0,08 heure) a été suivi d'une absorption lente (demi-vie de 11,2 heures) et progressive (accélération maximale à 2,8 heures).
☞En résumé, l'administration SC de Simbadol a été caractérisée par une demi-vie d'absorption prolongée et des concentrations plasmatiques soutenues produisant une analgésie de longue durée (24 à 28 heures).

 

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OLIGOANALGESIE

SIMON BT, SCALLAN EM, CARROLL G, ET AL.


THE LACK OF ANALGESIC USE (OLIGOANALGESIA) IN SMALL ANIMAL PRACTICE.


 J SMALL ANIM PRACT 2017;58(10):543-554.   DOI : 10.1111/JSAP.12717

 

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Les objectifs de cette revue bibliographique sont:

  1. de discuter de « l'Oligoanalgésie», ou incapacité à reconnaître et à fournir une analgésie chez les patients souffrant de douleur aiguë,
  2. de suggérer des méthodes pour améliorer la reconnaissance et le traitement de la douleur.

L'incapacité à traiter la douleur aiguë péri-opératoire peut entraîner une sensibilisation périphérique et centrale, ainsi que le développement de douleurs neuropathiques et d’allodynie.

PRÉVALENCE ET GESTION DE LA DOULEUR

Depuis les années 1980, la prise en charge de la douleur a été reconnue à la fois comme un défi et comme un problème historique en pratique des petits animaux. Les auteurs ont fourni des tableaux décrivant la prévalence de l'oligoanesthésie dans 14 études mondiales de 1993 à 2015.
Des études sur l'analgésie au sein des services de soins intensifs vétérinaires et d'urgence ont révélé que seulement 25% des chiens et 50% de l’ensemble des patients douloureux recevaient une analgésie multimodale.
Les vétérinaires doivent être capables de reconnaître, catégoriser et évaluer objectivement les patients pour un traitement efficace.
Les propriétaires connaissent le comportement normal de leur animal, mais ils manquent d'informations dans l'évaluation de la douleur, ce qui implique qu'ils ont du mal à reconnaître la douleur chez leurs propres animaux.

Dans les années 90, des études évaluant l'utilisation d'analgésiques postopératoires dans un hôpital d'enseignement vétérinaire ont révélé que seulement 40% des chiens et 15% des chats avaient reçu une analgésie après une intervention chirurgicale.
Les patients transférés  en chirurgie plutôt qu’en hospitalisation de soins intensifs étaient moins susceptibles de recevoir des analgésiques péri-opératoires. Cet écart a été attribué aux différences de surveillance entre l'unité de soins intensifs et le service de chirurgie : les unités de soins intensifs ont généralement une surveillance accrue et peuvent efficacement identifier et gérer les effets indésirables potentiels induits par l'analgésie s'ils surviennent.
Dans une étude Canadienne sur l’ensemble des vétérinaires questionnés, moins de 45% des chats et 40% des chiens subissant une chirurgie abdominale (sauf  ovario-hystérectomie) ont reçu une analgésie post-incision.
Dans une étude Britannique, dans seulement 53% des cas, les vétérinaires administraient des analgésiques aux chiennes subissant une ovario-hystérectomie.

FACTEURS AFFECTANT L'ADMINISTRATION D’ANALGÉSIQUES

Facteurs historiques

L'absence d'analgésie prescrite dans les années 1980 et 1990 peut être multifactorielle.
Les effets indésirables associés aux analgésiques, en particulier aux opioïdes, ont peut-être persuadé les vétérinaires d'éviter leur utilisation, sauf dans les cas de douleur intense.
Pendant cette période, notre compréhension de la physiopathologie de la douleur en médecine vétérinaire se développait, et les moyens validés pour évaluer la douleur chez les chiens et les chats étaient inexistants.
Les vétérinaires n'ont probablement pas appris l'évaluation de la douleur dans leur programme d'études vétérinaires.
Les études décrivant les avantages du traitement de la douleur (amélioration des résultats pour les patients, réduction du temps d’hospitalisation) manquaient également, ce qui compliquait la tâche des vétérinaires qui ne voyaient pas les avantages à long terme.

Avec une meilleure compréhension de la physiologie de la douleur, l'évaluation et la thérapie, et une plus grande importance de la gestion de la douleur enseignée dans le curriculum vétérinaire, l'utilisation de l'analgésie péri-opératoire dans la pratique courante a augmenté dans le monde entier.
En 2004, des cliniciens d'un hôpital universitaire américain administraient des analgésiques en postopératoires à 98% de la population de petits animaux pendant au moins 24 heures après la chirurgie.
Dans une enquête de 2015, 90% des vétérinaires au Royaume-Uni administraient au moins une molécule analgésique en péri-opératoire pour les procédures de routine.
Dans une enquête Canadienne de 2001, les vétérinaires administraient des analgésiques à 85% des cas d'ovario-hystérectomie et de castration chez les chats et les chiens avant, après ou avant et après la chirurgie.
De plus, lors d'une enquête de 2006, on a constaté que l'utilisation de l'analgésie en post-incision augmentait de 3X pour les ovario-hystérectomies et les castrations et de 2X pour les chirurgies abdominales par rapport 1990.

Facteurs d'espèces

La réponse clinique au traitement de la douleur est plus évidente chez les chats, et l’analgésie est gérée de manière plus efficace chez le chat par rapport aux chiens.
Pourtant, lors d’interventions chirurgicales, les chats reçoivent généralement moins d'analgésiques, en particulier les opioïdes, que les chiens.
Au Canada et au Royaume-Uni, les chats étaient moins susceptibles de recevoir une analgésie péri-opératoire pour les chirurgies orthopédiques, abdominales et de castration comparativement aux chiens.
Ces disparités dans la prévalence de l'administration analgésique peuvent être causées par les différences dans la perception de la douleur pour des procédures spécifiques entre les espèces, les défis dans l'évaluation de la douleur, y compris l'échec de la reconnaissance, et la peur des effets indésirables produits par les analgésiques en général.
Il y avait dans les études passées un manque de systèmes de notation de la douleur validée chez les chats, ce qui pourrait avoir compromis l'évaluation de l'analgésie dans cette espèce.
Récemment, deux échelles de mesure de la douleur composite, Glasgow et UNESP-Botucatu, ont été validées chez les chats.

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Facteurs supplémentaires affectant l'administration d'analgésiques

Plusieurs études ont fourni des raisons expliquant l'oligoanalgésie en médecine vétérinaire.
Les effets indésirables médicamenteux, le coût des médicaments, la disponibilité des médicaments, les informations sur un produit pour les chats ou les chiens, le manque d'expérience clinique et le manque de familiarisation avec la prescription et l'administration restent les principaux facteurs limitant l'utilisation d'opioïdes et d'AINS chez les chiens et chats.
Cependant, la survenue d'effets indésirables associés à l'administration d’analgésiques appropriés est rare si l’on respecte les schémas posologiques normaux. De plus les éventuels effets secondaires survenant sont plus acceptables que les inconvénients d'une douleur non traitée.
Il existe des idée fausses concernant les effets secondaires associés aux analgésiques :

  1. les analgésiques masquent les signes de détérioration du patient
  2. les AINS sont toxiques chez les chiens et les chats
  3. les opioïdes induisent une dépression respiratoire significative chez les chiens et les chats.

Il n'y a actuellement aucune preuve venant étayer la contre-indication de l’utilisation d’analgésiques pour les craintes et idées fausses décrites précédemment, et en particulier chez les patients en bonne santé subissant des chirurgies de convenance.

Une évaluation inappropriée et une mauvaise reconnaissance de la douleur peuvent être une autre cause importante d'oligoanalgésie pendant la période péri-opératoire ou dans des unités de soins intensifs et d'urgence.
De nombreux vétérinaires (> 50%) dans le monde estiment que leur capacité à reconnaître et à traiter la douleur est inadéquate, ce qui démontre l'importance de la formation continue et du contenu du programme d'études vétérinaires.
L’année d'obtention du diplôme a un impact sur l'utilisation des analgésiques dans la pratique.
Les diplômés récents attribuent des scores de douleur plus élevés aux patients et sont plus susceptibles de prescrire des analgésiques que les diplômés plus âgés. Les vétérinaires plus jeunes se sont également plus satisfaits de leur enseignement sur la douleur et l'analgésie.

Les infirmières vétérinaires jouent un rôle crucial dans l'évaluation de la douleur car elles sont généralement associées à la surveillance des patients.
Une autre cause pouvant mener à l'oligoanalgésie est le manque d'observance par les infirmières pour administrer des analgésiques.
Dans une unité de soins intensifs hospitaliers d'enseignement vétérinaire, seulement 64% des patients reçoivent des analgésiques comme écrit sur les feuilles de soins. Les 36% restant, la plupart du temps, ne recevaient pas assez d’analgésiques à cause de certains traitements non donnés.
Les raisons de la non administration des traitements n'étaient pas souvent rapportées dans les dossiers médicaux, mais il a été postulé qu’il s’agissait d’une crainte d’effets secondaires.
D'autres raisons peuvent inclure la façon dont est rédigé la feuille de traitement.
Dans une étude précédente, la plupart des ordres écrits incluaient des termes tels que « si extrêmement douloureux », « si douleur très intense », « donner seulement si nécessaire » ou « au besoin ».
Plutôt que d'utiliser une terminologie subjective, les auteurs recommandent l'incorporation d'échelles de douleur objectives dans la rédaction des feuilles de traitement pour diminuer l'incidence de l'oligoanalgésie.

STRATÉGIES DE RÉDUCTION DE L'OLIGO-ANALGÉSIE

Le renforcement de l'apprentissage théorique et clinique est essentiel pour réduire l'oligoanalgésie en médecine vétérinaire.
Des études ont montré que la présence d’un contenu minimal de gestion de la douleur dans les cours des écoles vétérinaire entraîne une connaissance insuffisante de la reconnaissance et de la prise en charge de la douleur.
La formation continue sur la prise en charge de la douleur augmente considérablement le traitement analgésique et la compliance.
L'information en ligne peut fournir des ressources précieuses pour identifier et traiter la douleur dans les cliniques canines.
Les conférences nationales et régionales, ainsi que la participation à des cours de courte durée, sont les moyens les plus utiles pour améliorer les connaissances sur l'évaluation de la douleur chez les patients.

Plusieurs systèmes de notation de la douleur validés sont utilisés pour reconnaître la douleur, fournir un traitement optimal, améliorer la compliance et améliorer le pronostic.

La douleur est le quatrième signe vital (avec la fréquence cardiaque, fréquence respiratoire et la température) à considérer dans les soins et l'évaluation des patients. Ceci doit, encourager les vétérinaires à utiliser des systèmes validés de graduation de la douleur dans le cadre de l'évaluation de la douleur.

CONCLUSION

L'oligoanalgésie est un problème critique dans de nombreux domaines de la pratique des petits animaux.
La bibliographie apporte des preuves quant à la nécessité d’un enseignement précoce de l’évaluation de la douleur dans les écoles vétérinaires, la mise en place de formations continues sur la reconnaissance et le traitement de la douleur à tous les niveaux de la pratique vétérinaire et la mise en pratique des systèmes de graduation de la douleur pour réduire l'oligoanalgésie.