Pharmacocinétique de la buprénorphine après administration intraveineuse et transmucosale chez le cobaye.

 
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Pharmacocinétique de la buprénorphine après administration intraveineuse et transmucosale chez le cobaye.

Sadar MJ, Heather KK, Drazenovich TL, Paul-Murphy JR. Pharmacokinetics of buprenorphine after intraveinous and oral transmucosal administration in guinea pig (Cavia porcellus). AJVR; 2018 (79)3: 260-266


INTRODUCTION

La buprénorphine est un opioïde de classe IIb,  agoniste partiel des récepteurs µ (son action sur les récepteurs κ n’est pas encore très bien décrite), très utilisé chez les NAC et chez le cobaye en particulier. Il est important de se souvenir que la buprénorphine a un effet plateau (à une certaine dose, augmenter la dose de cette dernière n’apportera pas plus d’analgésie) et une affinité très forte pour les récepteurs µ.
La buprénorphine a été étudiée chez l’homme, le chien, le chat, le rat, à travers de nombreuses études, et chez ces espèces, une concentration plasmatique de plus de 1ng/ml est considérée comme apportant une analgésie satisfaisante.

La voie transmucosale a été étudiée entre autres chez le chien et le chat, ce qui permet de fournir une analgésie moyenne qui est atteinte peu rapidement mais d’une longue durée.
Le pH de la salive peut altérer l’absorption de la buprénorphine. Un pH  basique peut augmenter la durée d’action de la molécule et diminuer la variabilité d’absorption.

Le but de cette étude pharmacocinétique est de déterminer la dose de buprénorphine à administrer en IV et en transmucosal pour atteindre une concentration plasmatique considérée comme analgésique chez les autres espèces.


MATÉRIELS ET MÉTHODES

14 cobayes mâles de race Hartley ont été utilisés dans cette étude. 6 ont servi lors de l’étude préliminaire.
Lors de cette manipulation, pour chaque cobaye, un cathéter est placé par technique chirurgicale à l’artère carotide droite.
Les animaux reçoivent des doses de 0,03mg/kg ou de 0,06mg/kg IM, IV ou transmucosal de manière randomisée en changeant les groupes après une semaine d’absence de manipulation.
Pour chaque animal, quelle que soit la voie d’administration, la cible de concentration plasmatique de 1ng/ml n’a jamais été atteinte.
Le volume de distribution calculé à partir de ces résultats préliminaires a permis de déterminer  la dose théorique appropriée de 0,2mg/kg.

Chez les 8 cobayes restants, le pH buccal est mesuré à l’aide d’un papier pH après avoir rincé la cavité buccale avec de l’eau, puis 0,2mg/kg de buprénorphine est administré par voie transmucosal ou IV.
Après une semaine d’absence de manipulation, cette dernière fut répétée en échangeant les deux groupes. Du sang est prélevé à partir d’un cathéter placé à la carotide afin de réaliser un dosage de la buprénorphine par chromatographie liquide couplée à un spectromètre de masse.
Un score de sédation (de 0 à 3) fut aussi réalisé afin de quantifier cet effet sur les cobayes.


RÉSULTATS

La moyenne des pics de concentration plasmatique était de 46,7 et 2,4ng/ml après administration de buprénorphine respectivement en IV et en transmucosal.
La moyenne du temps pour atteindre le maximum de concentration plasmatique était de 1,5 minutes pour la voie IV et de 1,2h pour la voie transmucosale. La moyenne de la demi vie était de 3h pour la voie IV et de 2h48min pour la voie transmucosale.
Les cobayes avaient un score de sédation en moyenne de 1 quelle que soit la voie d’administration qui a disparu dans les 6h.
Aucun autre effet secondaire n’a été noté.


DISCUSSION

Cette étude montre que les doses de buprénorphine proposées jusqu’à présent dans les articles de synthèse et définies de manière empirique, sont bien en deçà des doses nécessaires pour atteindre les concentrations plasmatiques reconnues comme analgésiques chez d’autres espèce y compris le rat.
Cet article est un parfait exemple des limites de l’extrapolation d’une espèce à l’autre.

Il est très intéressant de retenir que la buprénorphine peut-être utilisée par voie transmucosale chez le cochon d’inde.
Cependant sa fréquence d’administration doit être plus élevée (toutes les 4h).
Si l’on pourrait être tenté de prescrire de la buprénorphine à un cobaye par voie transmucosale lors de sa sortie d’hospitalisation, il est important de retenir que la législation française ne permet pas cette pratique.
Il aurait été intéressant de réaliser aussi au cours de cette étude une courbe de pharmacocinétique après administration par voie sous cutanée.
Après lecture de cette étude, il a été décidé au service NAC d’Alfort d’utiliser une posologie de 0,2mg/kg de buprénorphine toutes les 6h pour les cobayes.

Outre le faible nombre d’animaux, les limites de cette étude sont que l’effet cumulatif de la buprénorphine n’a pas été étudié et qu’il manque une étude de pharmacodynamie pour confirmer que chez le cobaye, comme chez les autres espèces étudiées, la concentration plasmatique analgésique est de 0,1ng/ml.


A retenir

Chez le cobaye, la buprénorphine doit s’administrer à la dose de à 0,2mg/kg, toutes les 7h par voie IV et toutes les 4h par voie transmucosale pour maintenir une concentration plasmatique de 1ng/mL, considérée comme analgésique chez les autres espèces.

Contrairement à ce qu’il a été décrit dans des articles de synthèse, des posologies de 0,03 à 0,06 mg/kg ne permettent pas d’atteindre des concentrations plasmatiques considérées comme ayant des effets analgésiques chez d’autres espèces, et ne procurerait donc pas d’analgésie efficace chez le cobaye.  


POUR ALLER PLUS LOIN

Hayes AG, Sheehan MJ, Tyers MB. Differential sensitivity of models of antinociception in the rat, mouse, and guinea pig to mu- and kappa-opioid receptor agonists. Br J Pharmacol 1987;91:823–832.

Foley PL, Liang H, Crichlow AR. Evaluation of a sustained-release formulation of buprenorphine for analgesia in rats. J Am Assoc Lab Anim Sci 2011;50:198–204.

Flecknell PA, Roughan JV, Stewart R. Use of oral buprenorphine (‘buprenorphine jello’) for post-operative analgesia in rats—a clinical trial. Lab Anim 1999;33:169–174.
 
Thierry Poitte