LA DOULEUR, UNE HISTOIRE D'HYPERSENSIBILISATION

L’hypersensibilisation est due à des boucles de rétrocontrôle positif qui entretiennent et amplifient la stimulation nociceptive originelle. Un traitement précoce de la douleur est susceptible de prévenir ce phénomène.

RÉSUMÉ

- Les sensibilisations périphériques et centrales se traduisent cliniquement par l’hyperalgésie (réponse exagérée à un stimulus nociceptif) et l’allodynie (réponse à un stimulus non nociceptif). Ces mécanismes d’amplification s’inscrivent durablement  dans  les douleurs chroniques  en raison des plasticités neuronales et gliales qui s’expriment sur les plans fonctionnel, histologique et structurel. La stratégie thérapeutique consiste à lutter contre cette hypersensibilisation en utilisant des antihyperalgésiques. La kétamine aux doses infra- anesthésiques est particulièrement intéressante  car elle bloque les canaux NMDA sans provoquer d’effets dysphoriques. L’hyperalgésie des douleurs neuropathiques est insuffisamment contrôlée par les opioïdes forts ( palier 3 ). Ce constat justifie l’évolution nécessaire de la classification des antalgiques.

Aux mécanismes endogènes de contrôle de la douleur se superposent des phénomènes d’hypersensibilisation qui  viennent  amplifier la  perception  douloureuse .
L’équilibre précaire et incertain entre les influences inhibitrices et excitatrices est révélateur des douleurs dites “mal-adaptatives”, par opposition aux douleurs nociceptives “adaptatives” qui permettent la survie par les réactions d’évitement (signal d’alarme).
Ces douleurs “mal-adaptatives” sont non seulement inutiles, mais aussi délétères. Selon leurs circonstances d’apparition et de développement, elles sont qualifiées d’inflammatoires, de neuropathiques ou encore de fonctionnelles.
Elles ont pour trait commun d’être déclenchées par des stimuli de faible intensité, nociceptifs ou non (photo 1, tableaux 1 et 2).

  1. Femelle shih tzu de 6 ans présentée pour un syndrome abdominal douloureux en relation avec une lithiase urétrale.  Le simple effleurement du flanc  provoque de fortes contractions de la paroi, des gémissements et des réactions de défense de l’animal. Il s’agit donc d’une allodynie.  Photo : T. Poitte

1. Femelle shih tzu de 6 ans présentée pour un syndrome abdominal douloureux en relation avec une lithiase urétrale. Le simple effleurement du flanc  provoque de fortes contractions de la paroi, des gémissements et des réactions de défense de l’animal. Il s’agit donc d’une allodynie. 
Photo : T. Poitte

ATP : Adénosine triphosphate ; TNFα : facteur de nécrose tumorale α. D’après [19].

SN : système nerveux. D’après [19].

Les mécanismes d’hypersensibilisation accompagnent toujours les douleurs chroniques.
Les processus neurobiologiques à l’origine de l’hypersensibilisation sont remarquables car :

  • ils relèvent d’un déséquilibre en faveur des systèmes facilitateurs et à l’encontre des systèmes inhibiteurs de la nociception ;
  • ls traduisent une étonnante plasticité du système nerveux pouvant s’exprimer sur les plans fonctionnel, histologique et structurel. La plasticité neuronale est un processus inducteur d’une modification adaptative ou altérative, transitoire ou définitive, parfois réversible dans la structure ou la fonction du système nerveux ;
  • ils s’inscrivent durablement dans la mémoire et la neuro-plasticité. Ils permettent de conserver la trace d’un événement douloureux et de le restituer à tout moment  ;
  • ils concernent les nocicepteurs, les relais synaptiques, les neurones spinaux et corticaux, les cellules gliales séparant schématiquement les sensibilisations périphérique et centrale.

SENSIBILISATION PÉRIPHÉRIQUE ET PLASTICITÉ FONCTIONNELLE

La sensibilisation du système nerveux périphérique précède, généralement, celle du système nerveux central (SNC). Elle intéresse les récepteurs dits polymodaux, répondant à des stimuli de différentes natures : thermiques, mécaniques ou chimiques.
La répétition de stimuli nociceptifs abaisse leurs seuils d’activation, amplifie leurs réponses et occasionne parfois leur activité spontanée.
Ce sont donc les multiples fonctions neuronales qui sont remodelées durablement (plasticité fonctionnelle).


1°Hyperalgésie primaire et activation des nocicepteurs

L’hyperalgésie primaire concerne les tissus lésés et se traduit par une amplification des réponses aux stimuli douloureux, avec une latence  diminuée.
La sensibilisation périphérique des nocicepteurs fait appel à leurs fonctions chémoréceptrices, atteintes par la libération de médiateurs de  l’inflammation. Un milieu inflammatoire complexe, formé de molécules agissant en synergie (ions H+ et K+, histamine, cyclooxygénases [COX], sérotonine, prostaglandines, cytokines, etc.), modifie la perméabilité aux ions des canaux membranaires et diminue alors significativement le seuil de réponse des fibres Aδ et C pour provoquer une hyperalgésie primaire limitée au site lésionnel. Celle-ci se traduit par un seuil de déclenchement des potentiels d’action abaissé. Les médiateurs de l’inflammation peuvent avoir plusieurs origines :
- les cellules lésées ;les cellules inflammatoires et les processus inflammatoires associés ;
- les nocicepteurs

ENCADRÉ 3 - Médiateurs de l’inflammation

Cellules lésées

Elles produisent des ions H+ et de l’adénosine triphosphate (ATP) aux propriétés excitatrices et qui se fixent sur les récepteurs sensibles aux
protons (Asic 1), vanilloïdes (TRPV-1) et purinergiques (P2X3). L’activation de ces récepteurs se traduit par l’ouverture des canaux ioniques et la dépolarisation du nocicepteur.

Cellules inflammatoires et processus inflammatoires associés

  • La bradykinine possède une action directe pronociceptive et augmente la perméabilité vasculaire. Elle dégranule les mastocytes, déclenche la chaîne des cytokines et de l’acide arachidonique, favorise la libération des neuropeptides par les nocicepteurs et, enfin, produit du monoxyde d’azote (NO).
  • Les mastocytes libèrent de l’histamine qui est d’abord prurigineuse, puis douloureuse à concentration plus élevée.
  • Les macrophages sécrètent des cytokines pro-inflammatoires (interleukines IL-1, IL-6, IL-8, facteur de nécrose tumorale [TNF]) et des neurotrophines (NGF). Leur fixation sur des récepteurs spécifiques (IL et TrkA) entraîne la phosphorylation des récepteurs par les protéines kinases (PKA et PKC) et la sensibilisation des canaux TTXr et TRPV1.
  • Les cytokines pro-inflammatoires et hyperalgésiques favorisent la libération des prostaglandines et des catécholamines. Les kinines et les cytokines jouent donc un rôle central, et tissent le lien indéfectible entre la lésion tissulaire et la réponse inflammatoire.
  • Les plaquettes libèrent de la sérotonine aux mêmes propriétés sensibilisatrices.
  • Les prostaglandines et les leucotriènes issues de la transformation de l’acide arachidonique via les lipo-oxygénases LOX et les cyclo-oxygénases (COX) participent à la sensibilisation des nocicepteurs par ce même mécanisme de phosphorylation.

Nocicepteurs

  • Les peptides (substance P, CGRP [calcitonin gene-related peptide] et neurokinine A) sont capables de sensibiliser les nocicepteurs qui les ont eux-mêmes libérés.
  • La substance P augmente la perméabilité vasculaire, entraîne une vasodilatation et dégranule les mastocytes. L’histamine libérée aggrave la vasodilatation et sensibilise le nocicepteur.
  • Les peptides peuvent aussi recruter des fibres adjacentes et contribuer par le réflexe d’axone à l’extension de la zone douloureuse (Figure 1).
 
 

L’ensemble de ces médiateurs constitue une soupe inflammatoire riche d’ingrédients impliqués dans des cascades d’événements, se chevauchant et s’auto-entretenant pour installer un cercle vicieux de vasodilatation, d’inflammation et de douleur.
La sensibilisation inflammatoire se double d’une sensibilisation transcriptionnelle dans laquelle de nouveaux canaux et récepteurs sont produits au plus près de l’extrémité des terminaisons nerveuses libres.
L’hyperalgésie primaire est marquée cliniquement par l’inflammation et se traduit par une réponse exagérée aux stimulations douloureuses (mécaniques, chimiques ou thermiques).
La myriade de substances chimiques aux interactions complexes rend l’approche pharmacologique particulièrement complexe.
Des nocicepteurs qualifiés de “silencieux” car inopérants à l’état normal s’activent sous l’effet de cette sensibilisation. Présents aux niveaux cutané, articulaire et viscéral, ils sont très dépendants des conditions locales d’inflammation.

Points forts

  • L’activation des nocicepteurs donne des douleurs nociceptives aiguës, brèves et localisées dont la finalité est protectrice (signal d’alarme).
  • €La sensibilisation périphérique induit des douleurs inflammatoires par excès de nociception (hyperalgésie primaire).
  • €La sensibilisation périphérique se propage aux tissus environnants (réflexe d’axone). Associée à la sensibilisation centrale (wind-up), elle caractérise les douleurs chroniques (hyperalgésie secondaire) dont la finalité est toujours invalidante et délétère.
  • €S’opposer aux mécanismes d’hypersensibilisation requiert une stratégie antihyperalgésique multimodale, à base de kétamine,   de gabapentine, de lidocaïne et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens.
  • €Une nouvelle classification des antalgiques repose sur une approche mécanistique. Elle souligne l’importance de l’hyperalgésie et évite la confusion entre “intensité de la douleur” et “niveau d’efficacité des antalgiques” dans la prise en charge des douleurs neuropathiques et dysfonctionnelles. 

2°Hyperalgésie secondaire et réflexe d’axone

Au cours du réflexe d’axone, le potentiel d’action, déclenché par la stimulation de l’extrémité de la fibre sensitive, remonte le long de celle-ci et, avant d’atteindre les centres médullaires, descend par une branche latérale vers l’organe réceptif, avec une libération de neuropeptides, d’acides aminés excitateurs et une réponse des cellules environnantes.

Cette conduction antidromique entretient et propage la libération de substance P : la dégranulation des mas- tocytes (histamine) provoque une vasodilatation et un œdème, et étend la zone inflammatoire. De proche en proche, les nocicepteurs situés en périphérie sont activés et sensibilisent les tissus sains entourant la lésion.
L’hyperalgésie induite, d’origine neurogène, dite en tache d’huile, est qualifiée de secondaire. Elle se traduit par une plus grande sensibilité à des stimuli mécaniques et non thermiques.
L’activation des nocicepteurs et le réflexe d’axone défi- nissent donc des zones schématiquement (voire arbitrai- rement) qualifiées d’hyperalgésies primaire et secondaire. Les deux enseignements importants à retenir sont l’extension de la perception douloureuse à un territoire voisin non lésé et la plasticité fonctionnelle qui amplifie la sen- sibilité des fibres nociceptives C (hyperalgésie), et qui rend sensibles des fibres tactiles Aβ (allodynie) (figure   2).

 
 Les potentiels d’action engendrés par l’activation des nocicepteurs se propagent vers la moelle (conduction orthodromique), mais également vers la périphérie via les réflexes d’axone. La sécrétion de substance P, de CGRP (calcitonin gene-related peptide) et de neurokinine A est responsable d’une nouvelle stimulation des récepteurs. Par l’intermédiaire de son récepteur spécifique NK1, la substance P est directement responsable, non seulement d’une vasodilatation et d’une augmentation de la perméabilité vasculaire, mais aussi d’une dégranulation des mastocytes et de la libération d’histamine. SNC : système nerveux central. ATP : adénosine triphosphate.

Les potentiels d’action engendrés par l’activation des nocicepteurs se propagent vers la moelle (conduction orthodromique), mais également vers la périphérie via les réflexes d’axone. La sécrétion de substance P, de CGRP (calcitonin gene-related peptide) et de neurokinine A est responsable d’une nouvelle stimulation des récepteurs. Par l’intermédiaire de son récepteur spécifique NK1, la substance P est directement responsable, non seulement d’une vasodilatation et d’une augmentation de la perméabilité vasculaire, mais aussi d’une dégranulation des mastocytes et de la libération d’histamine. SNC : système nerveux central. ATP : adénosine triphosphate.

 

SENSIBILISATION CENTRALE, PLASTICITÉ FONCTIONNELLE, HISTOLOGIQUE ET STRUCTURELLE

La sensibilisation centrale correspond à une hyperexcitabilité des neurones spinaux pouvant conduire à une plasticité neuronale au niveau spinal, puis à une réorganisation des neurones corticaux.
Elle contribue également à l’installation de l’hyperalgésie secondaire, qui déborde la zone d’hyperalgésie primaire par le réflexe d’axone puis l’exacerbe par des mécanismes d’hyperexcitabilité centrale.
La progression de l’hyperalgésie secondaire échappe à la sensation et à la perception de la douleur. Une anesthésie générale stricto sensu est incapable d’empêcher son développement et une absence de contrôle de la douleur est à l’origine de douleurs chroniques postopératoires.


1°Plasticité histologique des fibres afférentes

Les fibres afférentes se projettent dans différentes couches de la substance grise de la moelle épinière communément dénommées lames de Rexed.
Les fibres Aδ et C se projettent essentiellement dans les couches I, II (dites nociceptives spécifiques) et V. Les fibres tactiles Aβ, localisées dans les couches III et IV, peuvent, après section nerveuse périphérique, envoyer des collatérales dans les couches I et II, et établir un contact synaptique avec les neurones de cette zone. L’in- formation provenant des mécanorécepteurs des fibres Aβ est alors à l’origine d’un message douloureux (allodynie).


2°Plasticité structurelle des neurones spinaux

MÉCANISME
La sensibilisation centrale se définit comme une augmentation de la sensibilité des neurones nociceptifs de la corne dorsale de la moelle épinière. La première synapse entre les nocicepteurs et les neurones de projection est le siège de cet emballement, les neuromédiateurs tels les neuropeptides et les acides aminés excitateurs en sont les principaux acteurs. L’afflux excessif de neuromédiateurs dans la fente synaptique bouleverse le seuil de déclenchement, la cinétique et même la densité des récepteurs postsynaptiques.
Le wind-up, ou plasticité structurelle, est un processus de plasticité neuronale concernant les neurones à convergence, aussi dits WDRN (wide dynamic range neurons), localisés dans la couche V de la moelle épinière. Ces neurones à convergence, non spécifiques, répondent à la fois à des sti- muli douloureux et non douloureux, c’est-à-dire recevant des afférences des fibres Aδ et C, mais également des fibres Aβ. Le wind-up, ou système d’amplification, est le résultat d’une augmentation de la fréquence de décharges rapides et continues provenant des fibres C : la substance P et le glu- tamate s’associent alors pour activer les récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate), hyperpolariser les neurones WDRN et les rendre hypersensibles à des stimuli nociceptifs ou non. Des stimulations nociceptives brèves et intenses (comme des incisions et des dissections chirurgicales) ou des stimulations nociceptives de moindre ampleur, mais répétées (telles des douleurs chroniques arthrosiques) peuvent conduire à une activation des récepteurs NMDA.

Le récepteur NMDA possède deux paires d’unités NR1 et NR2 dont les sommets sont occupés par des domaines de fixation des neurotransmetteurs (neurotransmitter terminal domain, ou NTD) ou des agonistes (agonist binding domain,  ou ABD).
Le glutamate et la glycine sont des coagonistes indispensables à l’ouverture du récepteur, mais non suffisants en raison de la polarité de la membrane (- 70 mV) et du blocage du canal par des ions Mg2+. L’occlusion magnésienne voltage-dépendante permet de “protéger” les neurones des fortes concentrations de glutamate, particulièrement excito-toxiques.
D’autres ions et molécules peuvent moduler le fonctionnement du récepteur NMDA (polyamine, zinc, proton, etc.). Sous l’action prolongée des neuropeptides (substance P et neurokinines A et B) et du glutamate, leurs récepteurs respectifs NK1, NK2, NK3 et AMPA s’activent pour dépolariser de plus en plus la membrane des neurones nociceptifs postsynaptiques (entrée massive du Na+) et éjecter les ions Mg2+. Le canal ionique s’ouvre et permet une entrée massive de calcium dans la cellule.

Cette forte concentration intracellulaire de calcium sensibilise le neurone et produit une grande variété de seconds messagers diffusibles : monoxyde d’azote (NO), adénosine monophosphate cyclique (AMPc), guanosine-monophosphate cyclique (GMPc) et dérivés de l’acide arachidonique. De plus, elle active de nombreuses enzymes intracellulaires : protéine kinase C (PKC), phospholipase A2.
Le NO diffuse dans les éléments présynaptiques et les cellules gliales, stimulant à leur tour la libération de glutamate et initiant ainsi l’amplification d’un cercle vicieux. Le NO (et le calcium) sont aussi impliqués dans la modification de l’expression de certains gènes codant des protéines susceptibles d’activer la sensibilisation centrale.
Les COX-2 permettent la synthèse de prostaglandines centrales dont le rôle dans la sensibilisation se confirme et s’enrichit d’autres modes d’action : elles sont actives aux niveaux présynaptique (libération de glutamate), post- synaptique (activation des protéines kinases PKC et PKA), et à celui des interneurones inhibiteurs ayant pour médiateur l’acide γ  -amino-butyrique (Gaba) (figure  3).

 
 

La stimulation prolongée des récepteurs NK1 et AMPA par la substance P et le glutamate dépolarise de plus en plus la membrane des neurones et éjecte l’ion Mg bloquant le récepteur NMDA ( = phosphorylation).
L’entrée massive de calcium dans la cellule conduit à une grande variété de stimulations enzymatiques libérant des seconds messagers (monoxyde d’azote [NO], dérivés de l’acide arachidonique, etc.) et active également de nombreuses enzymes intracellulaires (protéine kinase C [PKC], phospholipase A2 [Phosp A2], cyclo- oxygénase 2 [COX-2]). Ce lâcher de seconds messagers peut pénétrer dans les éléments présynaptiques et activer certaines voies des cellules gliales, stimulant à leur tour la libération de glutamate.
PGE-2 : prostaglandine E2 ; NTD : neurotransmetteurs ; ABD : agonistes ; NR1 et NR2 : unités du récepteur NMDA.

L’hyperexcitabilité des neurones spinaux est sujette à de nombreux rétrocontrôles positifs qui amplifient exponentiellement la sensibilité douloureuse. L’image à retenir pourrait être celle de neurones fonctionnant à bas bruit (chuchotant) qui, sous l’influence de hauts parleurs (les récepteurs NMDA libérés de leurs ions Mg2+), se mettent à “hurler” des sonorités stridentes et  douloureuses.
L’implication des canaux NMDA dans les processus mnésiques et dans la transformation de la mémoire à court terme en mémoire à long terme inscrit durablement ces perturbations synaptiques.

Cas particulier des opioïdes
Les opioïdes sont des analgésiques qui, paradoxalement, entraînent parfois une hyperalgésie.
Dans la nouvelle classification proposée, ils sont qualifiés d’antinociceptifs hyperalgésiants.
Les opioïdes diminuent la libération présynaptique de substance P et de glutamate. Cependant, l’activation des récepteurs μ libère une petite enzyme dénommée protéine kinase (PKC) au niveau postsynaptique.
La propriété de cette protéine kinase est de phosphoryler le récepteur NMDA, c’est-à-dire de le débloquer en libérant les ions Mg+. La présence des ions calciques en postsynaptique active les PKC (plus il existe de PKC, plus les récepteurs NMDA sont phosphorylés) et entraîne la production de cytokines (ce qui augmente la libération  de glutamate en présynaptique).
Les récepteurs NMDA sont donc  doublement  recrutés et activés par le glutamate présynaptique et les PKC postsynaptiques, déclenchant ainsi une hyperalgésie aux opioïdes.
Dans les conditions chirurgicales, l’inflammation renforce elle aussi la boucle NMDA-calcium-PKC : l’utilisation concomitante de trop fortes doses d’opioïdes pour lutter contre la douleur exacerbe la sensibilisation centrale et son cortège d’hyperalgésie et d’allodynie [28, 30].
L’hyperalgésie induite par les opioïdes (HIO) peut être mécanique et/ou thermique, immédiate ou retardée, brève ou prolongée.
Chez l’homme, l’HIO a été observée avec les agonistes purs des récepteurs µ-opioïde (morphine, fentanyl et rémifentanyl) au cours de traitements récurrents par voie systémique ou de simples perfusions.
L’HIO est temps et dose-dépendante et ses conditions de survenue sont particulièrement majorées en cas de stress environnemental (mauvaises conditions d’hospitalisation, par exemple) ou de vécu douloureux important (vulnérabilité à la douleur).
La prévention de l’HIO repose sur la maîtrise et la réduction des doses utilisées en administrant conjointement des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des α2-agonistes et des anesthésiques locaux (épargne morphinique).
La kétamine aux doses infra-anesthésiques participe à la réduction de l’hyperalgésie globale qui peut être la résultante de stimulations répétées et d’une HIO.
La kétamine prévient également la tolérance aux morphiniques qui se traduit par une réduction progressive de l’efficacité analgésique et le recours à des doses supérieures (elles-mêmes génératrices d’HIO).
Enfin, les animaux anxieux au vécu douloureux important (facteur de risque de survenue de douleurs chroniques postopératoires) pourraient bénéficier du choix de la méthadone qui, dans sa forme racémique, présente un effet à la fois µ-agoniste (l-méthadone) et antagoniste des récepteurs NMDA (d-méthadone) (figure  4)   [21].

 
 Les opioïdes activent non seulement les systèmes inhibiteurs de la nociception (analgésie), mais aussi les systèmes facilitateurs de la nociception. La suractivation des récepteurs μ (Rμ) libère une enzyme (PKC) capable de phosphoryler le récepteur NMDA (R-NMDA), c’est-à-dire de le débloquer en libérant ses ions Mg2+, puis de permettre le passage des ions Ca2+, pourvoyeurs du message douloureux. D’après [30].

Les opioïdes activent non seulement les systèmes inhibiteurs de la nociception (analgésie), mais aussi les systèmes facilitateurs de la nociception. La suractivation des récepteurs μ (Rμ) libère une enzyme (PKC) capable de phosphoryler le récepteur NMDA (R-NMDA), c’est-à-dire de le débloquer en libérant ses ions Mg2+, puis de permettre le passage des ions Ca2+, pourvoyeurs du message douloureux.
D’après [30].

 

3°Plasticité structurelle des neurones corticaux

La neuro-imagerie fonctionnelle a montré d’importants remaniements de la représentation somatotopique corticale. Cette cartographie établit une correspondance point par point entre une zone de surface corporelle et  un groupe de neurones corticaux sensoriels.
Cependant, cette projection est quantitativement inégalitaire, puisque certaines régions (pouce, mains, lèvres) sont sur-représentées au détriment d’autres zones (bras, jambes), figurant un petit homme difforme appelé Homonculus de Penfield.

Chez les amputés de la main, la projection corticale correspondante est envahie par le zonage des lèvres, provoquant une sensation dans la main fantôme lors  du pincement des lèvres. De même, l’aire motrice des lèvres et de la main fantôme peut s’activer, donnant l’illusion d’un mouvement de la main. La discordance entre l’intention motrice et les représentations proprioceptives et visuelles est une des explications des douleurs des amputés.

4°Plasticité fonctionnelle des cellules gliales

Au-delà de l’hypersensibilisation neuronale, il existe une amplification liée à un dysfonctionnement des cellules gliales.
-Les différentes cellules gliales (70 % du total de la population cellulaire du SNC) constituent une charpente structurelle et fonctionnelle autour des neurones.
-Au cours de stimulations nociceptives répétées, les cel- lules gliales sont activées par le glutamate, la substance P et de nombreuses molécules assimilables à des signaux de détresse. Les fonctions gliales bénéfiques d’élimina- tion des neurotransmetteurs et de réparation neuronale laissent place à une fonction excitatrice, renforçant l’hypersensibilité des neurones.
En effet, les cellules gliales libèrent des molécules excitatrices (NO, cytokines, radicaux libres). Celles-ci, par un système de boucles rétroactives positives et auto-entretenues, libèrent de nouveaux facteurs excitateurs, renforçant l’activité des neurones nociceptifs postsynaptiques. Les cytokines pro-inflammatoires IL-1β, IL-6, TNF-α, libérées par les astrocytes, participent à cet emballement (figure 6).

 

Les stimulations nociceptives répétées activent les cellules gliales via le glutamate et la substance P.
Des facteurs gliaux excitateurs sont alors libérés et entretiennent par un système de boucles rétroactives l’hyperactivité neuronale. Les astrocytes stimulés produisent des cytokines pro-inflammatoires, prolongeant la douleur. ATP : adénosine triphosphate ; NO : monoxyde d’azote ; IL : interleukine ;
TNF : facteur de croissance tumorale.

 

Longtemps sous-estimé, le rôle complémentaire des cel- lules gliales dans la sensibilisation centrale et la douleur chronique apparaît désormais comme déterminant. Il pourrait expliquer l’échec des thérapeutiques analgé- siques classiques, à visée purement neuronale, destinées à la prise en charge des douleurs neuropathiques.

STRATÉGIE ANALGÉSIQUE

Les antihyperalgésiques s’opposent à la sensibilisation du système nerveux périphérique et/ou central (photo 2).

 
  2. Ostectomie ventrale de la bulle tympanique chez un persan de 11 ans présenté pour un syndrome ataxique en relation avec une otite moyenne.  La stratégie antihyperalgésique est fondée sur l’anesthésie locale, la perfusion de doses maîtrisées de fentanyl, la perfusion continue de kétamine à doses infra-anesthésiques, la prescription postopératoire d’anti-inflammatoires non stéroïdiens et la prise pré- et postopératoire de gabapentine. Ce traitement est mis en place en raison de la vulnérabilité à la douleur de l’animal (ancienneté des symptômes douloureux) et du risque de douleurs neuropathiques du fait de la proximité des nerfs facial et hypoglosse.

2. Ostectomie ventrale de la bulle tympanique chez un persan de 11 ans présenté pour un syndrome ataxique en relation avec une otite moyenne. La stratégie antihyperalgésique est fondée sur l’anesthésie locale, la perfusion de doses maîtrisées de fentanyl, la perfusion continue de kétamine à doses infra-anesthésiques, la prescription postopératoire d’anti-inflammatoires non stéroïdiens et la prise pré- et postopératoire de gabapentine. Ce traitement est mis en place en raison de la vulnérabilité à la douleur de l’animal (ancienneté des symptômes douloureux) et du risque de douleurs neuropathiques du fait de la proximité des nerfs facial et hypoglosse.

 

Certains d’entre eux possèdent des propriétés antinociceptives par le blocage des canaux Asic (acid sensing  ion channel ou récepteurs sensibles aux protons)(1) ou par la réduction de la soupe inflammatoire. D’autres sont de purs antihyperalgésiques.

1. Antihyperalgésiques antinociceptifs

Lidocaïne
Injectée par voie systémique, la lidocaïne présente des propriétés antalgiques (augmentation des seuils d’excitabilité des fibres Aδ et C), anti-inflammatoires (inhibition des médiateurs de l’inflammation : leucotriènes, cytokines, etc.) et antihyperalgésiques : elle bloque les récepteurs NMDA et réduit les mécanismes du wind-up au niveau spinal [13].
La lidocaïne est utilisée en chirurgie humaine digestive et urologique pour diminuer les douleurs postopératoires, réduire la consommation de morphiniques, et, ainsi, participer à l’atténuation des iléus postopératoires et des rétentions urinaires [11].
La lidocaïne serait moins efficace pour la prévention des douleurs chroniques postopératoires orthopédiques [20].         
Plusieurs études vétérinaires préconisent l’utilisation intra- veineuse de lidocaïne chez le chien dans une approche multimodale et en administrant d’abord un bolus de 1 à 2 mg/kg suivi d’une perfusion (3 mg/kg/h) [25, 32]. Les injections intraveineuses chez le chat sont controversées en raison des risques d’hypotension.

AINS
Les AINS sont antinociceptifs car ils inhibent l’activité des canaux Asic(1), récepteurs privilégiés des stimuli acides. Ils sont anti-inflammatoires car ils limitent la quantité de prostaglandines au site inflammatoire en prévenant la synthèse des COX-2 dites inductibles dont l’expression est déclenchée par des stimulations nociceptives.
Ils sont antihyperalgésiques car ils réduisent les mécanismes auto-entretenus d’hyperalgésie périphérique et la libération de COX centrales, mais ne sont pas efficaces pour contrer les douleurs neuropathiques.
Les AINS sont recommandés après toute intervention chirurgicale, source d’inflammation et de douleurs chroniques postopératoires, sous couvert d’une perfusion correcte et en l’absence des contre-indications classiques : insuffisance rénale ou hépatique avancée, troubles gastro-intestinaux, probabilité de saignements associés à un trouble de l’hémostase primaire ou à certaines tumeurs (hémangiosarcomes),  opérations nécessitant éventuellement l’administration de corticoïdes (brachycéphales, surrénalectomie, etc.). Ils ont une action démontrée d’épargne morphinique.
Les AINS apportent des bénéfices quant à la récupération immédiate (pas d’effet sédatif) et à la cicatrisation (limitation de l’œdème postopératoire).

Paracétamol
Le paracétamol est un antalgique antipyrétique antihyperalgésique dénué de propriétés anti-inflammatoires et non toxique pour la muqueuse gastro-duodénale.
Son mode d’action complexe nécessite une double voie métabolique. Le paracétamol montre une action centrale (anti-COX-3) et une action périphérique via les récepteurs TRPV1, cannabinoïdes et les canaux calciques Cav3.2 [12].
Bien toléré par le chien à la dose de 10 à 15 mg/kg deux fois par jour, il peut être prescrit sur plusieurs jours en surveillant la fonction hépatique [8].
Il est à proscrire chez le chat.

Tramadol
Le tramadol est un agoniste μ de faible puissance. Il pré- sente de plus un effet mono-aminergique central lié à sa fixation sur les récepteurs α2-adrénergiques et à l’inhibition de la recapture des mono-amines (noradrénaline, sérotonine) qui sont des neuromédiateurs  inhibiteurs.
Chez l’homme, son métabolisme est principalement hépa- tique et fait intervenir le cytochrome CYP2D6 : plusieurs métabolites sont produits dont le seul pharmacologique- ment actif est le O-desméthyltramadol (M1). L’efficacité analgésique du tramadol est liée à la production de M1 dont l’affinité pour les récepteurs μ est deux cents fois supérieure à celle de la molécule mère. Par rapport à la morphine, le tramadol est dix fois moins efficace par voie parentérale et quatre fois moins par voie orale [9, 27].
Le chien produit peu de M1 et la demi-vie de la molécule est courte. Cependant, des études confirment l’intérêt du tramadol par voies parentérale et orale à la dose de 2 à 5 mg/kg deux à quatre fois par jour [14, 37].
Le tramadol serait plus efficace chez le chat (qui produit du M1) à la dose de 1 à 2 mg/kg deux à quatre fois par jour [4, 26, 33].
Le risque de syndrome sérotoninergique lié à une accumulation de sérotonine cérébrale contre-indique l’association du tramadol avec la plupart des psychotropes (clomipramine et fluoxétine) agissant sur la recapture de la sérotonine.

Pentoxifylline et propentofylline
Des données expérimentales récentes semblent confirmer l’implication des cytokines dans l’installation des états hyperalgésiques des douleurs chroniques [41].
Au-delà du rôle connu de médiateurs de l’activation du système immunitaire et des réponses inflammatoires, les cytokines tissent les moyens de communication entre les systèmes immunitaire et nerveux. La production plus ou moins forte de cytokines pro-inflammatoires varie selon les individus et explique la grande variabilité symptomatologique douloureuse des neuropathies périphériques.
La pentoxifylline et la propentofylline sont des dérivés de la xanthine, inhibiteurs de la phosphodiestérase, à l’origine d’une augmentation de l’AMP cyclique (AMPc) disponible, donc de sa disponibilité. L’AMPc est impliqué comme second messager dans de nombreux processus biologiques : dilatation des vaisseaux sanguins, déformabilité des érythrocytes, inhibition de  l’agrégation plaquettaire, myorelaxation bronchique, métabolismes énergétique et structural, processus neuronal.
La pentoxifylline et la propentofylline montrent ainsi théoriquement des qualités bronchodilatatrices et vasodilatatrices dans les régions ischémiques.
La pentoxifylline augmente la perfusion des zones douloureuses présentant des perturbations de la microcirculation : elle s’est ainsi révélée utile dans le traitement de la neuropathie diabétique et la prise en charge de certaines douleurs postopératoires en association avec les morphiniques [16, 42].
La propentofylline (Karsivan®, à la dose de 3 à 5 mg/kg deux fois par jour en dehors des repas) est utilisée depuis plusieurs années en thérapie gériatrique canine, pour améliorer les propriétés circulatoires sanguines dans les régions cérébrales et périphériques.
L’action de la propentofylline sur les cellules gliales pour- rait être intéressante : expérimentalement, elle réduit la prolifération et l’activité de la microglie et des astrocytes [35].
Dès lors, ses propriétés anti-inflammatoires et antihyperalgésiques peuvent être liées à la réduction des cytokines et des radicaux libres produits par la glie, et offrent une solution alternative thérapeutique chez les chiens douloureux chroniques présentant aussi des déficits cognitifs.


2. Antihyperalgésiques non antinociceptifs

Les substances purement antihyperalgésiques luttent contre l’hyperalgésie centrale par le blocage des récepteurs NMDA.

Kétamine
Les effets analgésiques de la kétamine sont principale- ment liés à son activité antagoniste sur les récepteurs NMDA, même si d’autres modes d’action ont été décrits : inhibition de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine, faible activité agoniste des récepteurs μ et κ, interactions avec les canaux ioniques au sodium [10].  La kétamine est le plus remarquable des anti-NMDA : elle se fixe en position intracanalaire (agoniste non compétitif) et empêche l’afflux intracellulaire de calcium. Ce blocage est réalisé si le canal est préalablement ouvert, c’est-à-dire dans des circonstances de sensibilisation préalables. Ce concept appelé “use dependence” explique la corrélation entre l’efficacité de la kétamine et la sévérité ou la chronicisation de la douleur   [24].
Ainsi, la kétamine est d’autant plus pertinente que la perméabilité canalaire du récepteur NMDA existe, c’est-à-dire au cours des douleurs fortes et répétées dans les contextes de chirurgie, de chronicité et/ou de neuropathies. À ce titre, il est plus judicieux de qualifier la kétamine d’anti-hyperalgésique [6].
Des données expérimentales chez l’animal de laboratoire et des méta-analyses récentes chez l’homme ont montré que la kétamine :

  • diminue l’intensité de la douleur ;
  • permet une épargne morphinique de 20 à 50 % ;
  • prévient l’hyperalgésie postopératoire ;
  • réduit les douleurs résiduelles à long terme ;
  • montre un effet antihyperalgésique dépassant son action pharmacologique car la molécule est encore présente après 5 demi-vies d’élimination (analgésie préventive par une limitation à la sensibilisation du système nerveux).


Les bénéfices de ces faibles doses de kétamine ne s’associent pas à des effets indésirables de type dysphorie ou retard de réveil [1, 7, 15, 18, 28].
La kétamine à dose faible par voie intraveineuse diminue l’hyperalgésie péricicatricielle de manière importante et prolongée (4 jours après son arrêt) [34].
Des études vétérinaires menées sur les douleurs postopératoires des interventions d’ovario-hystérectomie, de mammectomie et d’amputation confirment ces résultats aux doses suivantes : bolus de 0,5 mg/kg suivi d’une per- fusion à débit constant de 0,5 mg/kg/h [29, 31, 40].
Enfin, la kétamine cible les cellules gliales dysfonctionnelles : elle bloque les cytokines pro-inflammatoires et les prostaglandines PGE-2 émises par les astrocytes au cours des douleurs chroniques neuropathiques et lors de tolérance aux opioïdes [36].

Gabapentine
Bien que la gabapentine soit un analogue structural du Gaba, elle n’agit pas en se liant aux récepteurs de celui- ci. Son mécanisme d’action antihyperalgésique et antiallodynique résulte d’une synergie complexe entre un blocage des canaux calciques voltage-dépendants et un antagonisme des récepteurs NMDA. Son efficacité est plus marquée lors de sensibilisation neuronale préalable [2].
En prémédication chez l’homme, la prise orale de 600 mg de gabapentine prévient la survenue de douleurs post- opératoires pour les chirurgies digestives, gynécologiques et orthopédiques grâce à ses propriétés analgésiques sur les douleurs neuropathiques, antihyperalgésiques et anxiolytiques [5, 23].
La gabapentine peut être associée à la kétamine et à la morphine (actions synergiques) [22,  39].
Chez le chien, les chirurgies susceptibles de provoquer l’apparition de douleurs neuropathiques et d’hyperalgésies (ablation de la chaîne mammaire, hernies, thoracotomies, etc.) pourraient s’accompagner d’une admi- nistration préopératoire de gabapentine (10 mg/kg).
Chez le chat, les doses recommandées varient de 5 à 10 mg/kg, deux fois par jour.
Chez le chat, la gabapentine présente l’intérêt d’un effet orexigène qui permet, après chirurgie, une reprise rapide de l’alimentation dans cette espèce incapable d’épargner l’azote et de s’adapter à un apport protéique diminué. Les bénéfices attendus sont donc de prévenir un jeûne prolongé toujours préjudiciable et d’offrir en complément des morphiniques une analgésie multimodale [38].

Conclusion

L’hypersensibilisation est une composante essentielle de la douleur.
Quatre éléments cellulaires s’associent pour faciliter sa mise en place, constituant un modèle inédit de synapse tétrapartite :

  • les terminaisons centrales des fibres nociceptives Aδ et C ou neurones nociceptifs présynaptiques ;
  • les neurones nociceptifs postsynaptiques ;
  • les astrocytes ;
  • les cellules microgliales.

De nombreuses boucles de rétrocontrôle positif entre- tiennent et amplifient la stimulation nociceptive originelle. Le traitement précoce de la douleur est susceptible de prévenir l’hypersensibilisation.
Le ciblage thérapeutique des cellules gliales par inhibition de leur métabolisme constitue une voie d’avenir prometteuse en raison de leur production importante de cytokines. La classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), empruntée depuis 1986 à la cancérologie et revisitée en 1996, est fondée sur différents paliers : elle permet de relier l’intensité douloureuse à l’efficacité présumée des analgésiques. Or les douleurs neuropathiques (qui sont parmi les plus sévères) ne sont pas atténuées par les opioïdes forts et imposent le recours aux antidépresseurs ou aux antiépileptiques.
La classification de l’OMS ne tient pas compte des mécanismes d’action des antalgiques et introduit la notion d’adjuvants ou de coanalgésiques sans préciser les indications spécifiques.
La nouvelle classification proposée aux derniers congrès de la Société française d’études et de traitement de la douleur (SFETD) souligne l’importance des contrôles inhibiteurs (qu’il s’agit de renforcer par les antidépresseurs) et des systèmes amplificateurs ( qu’il s’agit de contrer à l’aide des antihyperalgésiques) (tableau  3)  [3, 17]. 

 

La nouvelle classification des antalgiques est fondée sur la qualité de la douleur (avec hypersensibilisation ou non) et sur la modulation des contrôles inhibiteurs ou excitateurs. Elle invite le praticien à s’interroger sur les mécanismes physiopathologiques sous-jacents et à rechercher les états de vulnérabilité à la douleur (hyperalgésie).
AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens ; TNF : facteur de nécrose tumorale ; NGF : neurotrophines ; NMDA : N-méthyl-D-aspartate.
D’après [17].

 

Summary

Pain, an element of hypersensitivity
fPeripheral and central sensitisation is expressed clinically as hyper- algesia (exaggerated response to a noxious stimulus) and allodynia (non response to a noxious stimulus). These amplification mechanisms are permanent in chronic pain due to neuronal and gill plasticity, which are expressed at functional, structural and histological levels. The therapeutic strategy is to manage this hypersensitivity using anti-hyperalgesic drugs. Ketamine at sub-anaesthetic doses is particularly interesting because it blocks NMDA channels without causing dysphoric effects.
Hyperalgesic neuropathic pain is inadequately controlled with strong opioids (class 3). This observation justifies the necessary evolution of the classification of analgesics.

Keywords

Pain, hyperalgesia, allodynia, ketamine.

REFERENCES

1- Bell RF, Dahl JB, Moore RA et coll. Perioperative ketamine for acute postoperative pain. Cochrane Database Syst. Rev. 2006;25(1):CD004603.  Review.
2- Bennett MI, Simpson KH. Gabapentin in the treatment of neuropathic pain. Palliat. Med. 2004;18(1):5-11.
3- Bertin P. Nouvelle classification des antalgiques, au service
d’une optimisation de la prise en charge thérapeutique de la douleur. Actes du congrès de la SFETD, Lille. 21-24 novembre 2012.
4- Brondani JT, Loureiro Luna SP, Beier SL et coll. Analgesic efficacy of perioperative use of vedaprofen, tramadol or their combination in cats undergoing ovariohysterectomy. Feline Med. Surg.  2009;11(6):420-429.
5- Dahl JB et coll. Acta Anaesth. Scand.  2004;48:1130-1136.
6- De Kock M, Lavand’homme P, Waterloos H. Balanced analgesia in the perioperative period: is there a place for ketamine? Pain. 2001;92(3):373-380.
7- Elia N, Tramèr MR. Ketamine and postoperative pain - A quantitative systemic review of randomised trials. Pain. 2005;113:61-70.
8- Epstein ME et coll. AAHA/ AAFP Pain management guidelines for dogs and cats.
J. Feline Med. Surg. 2015;17:251-272.
9- Gentili ME, Chauvin M. Tramadol et prise en charge de la douleur. Conférences d’actualisation. Elsevier. 2004:715-722.
10- Hirota K, Okawa H, Appadu BL et coll.
Stereoselective interaction of ketamine with recombinant mu, kappa, and delta opioid receptors expressed in Chinese hamster ovary cells. Anesthesiology.  1999;90:174- 182.
11- Kaba A, Laurent SR, Joris JL. Intraveinous lidocaïne infusion facilitates acute rehabilitation after laparoscopic colectomy. Anesthesiology.  2007;106:11-18.
12- Kerckhove N et coll. Cav3.2 calcium channels: the key protagonist of the supraspinal effect of paracetamol. http://dx.doi.org/10.1016/j. pain.2014.01.015
13- Koppert W, Ostermeier N, Sittl R, and coll. Low dose lidocaine reduces secondary hyperalgesia by a central mode of action. Pain. 2000;85:217-224.
14- Kukanich B, Papich M. Pharmakokinetics of tramadol and the metabolite O- desmethyltramadol in dogs. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2004;27:239-246.
15- Laulin JP, Maurette P, Corcuff JB et coll. The role of ketamine in preventing fentanyl- induced hyperalgesia and sub-sequent acute morphine tolerance. Anesth. Analg. 2002;94:1263-1269.
16- Lu CH, Chao PC, Borel CO et coll. Preincisional intravenous pentoxifylline attenuating perioperative cytokine response, reducing morphine consumption, and improving recovery of bowel function in patients undergoing colorectal cancer surgery. Anesth. Analg. 2004;99:1465-1471.
17- Lussier D, Beaulieu P. Toward a rational taxonomy of analgesic treatments. In: Pharmacology of Pain. IASP Press. 2010:27-40.
18- McCartney CJL, Sinha A,
Katz J. A qualitative systematic review of the role of N-Methyl-D- Aspartate receptor antagonists in preventive analgesia. Anesth. Analg.  2004;98:1385-1400.
19- Marchand S. Neurophysiologie  du
développement et du traitement de la douleur. Le Patient.
2007;1(5):36-39.
20- Martin F et coll. Lack of impact of intravenous lidocaine on analgesia, functional recovery and nociception pain threshold after total hip arthroplasty. Anesthesiology.
2008;109:118-123.
21- Masselin-Dubois A, Attal N, Fletcher D et coll. Are psychological predictors of chronic postsurgical pain dependent on the surgical model? A Comparison of total knee arthroplasty and breast surgery for cancer. J. Pain. 2013;14(8):854-864.
22- Matthews EA, Dickenson AH. A combination of gabapentin and morphine mediates enhanced inhibitory effects on dorsal horn neuronal responses in a rat model of neuropathy. Anesthesiology.
2002;96:633-640.
23- Ménigaux C, Adam F, Guignard B et coll. Preoperative gabapentin decreases anxiety and improves early functional recovery from surgery. Anesth. Analg.  2005;100:1394-1399.
24- Mion G. Kétamine. EMC – Anesthésie-réanimation. 2012:1-12. article 36-305-B30.
25- Ortega M, Cruz I. Evaluation of a constant rate infusion of lidocaine for balanced anesthesia in dogs
undergoing surgery. Can. Vet. J. 2011;52(8):856-860.
26- Pypendop BH, Ilkiw JE. Pharmacokinetics of tramadol, and its metabolite O-desmethyl- tramadol, in cats. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2008;31(1):52-59.
27- Raffa RB, Friderichs E, Reimann W. Opioid and non-opioid  components
independently contribute to the mechanism of action of
tramadol, an “atypical” opioid analgesic. J. Pharm. Exp. Ther. 1992;260:275-285.
28- Rivat C, Laulin JP, Corcuff JB et coll. Fentanyl enhancement of carrageean- induced long- lasting hyperalgesia in rats: prevention by the N-methyl-D- aspartate receptor antagonist ketamine. Anesthesiology. 2002;96(2):381-391.
29- Sarrau S et coll. Effects of postoperative ketamine infusion on pain control andfeeding behaviour in bitches undergoing mastectomy. J. Small Anim. Pract. 2007.
30- Simmonet G, Rivat C. Opioid- induced hyperalgesia: abnormal or normal pain? Neuroreport. 2003;14(1):1-7.
31- Slingsby LS, Waterman- Pearson AE. The post- operative analgesic effects of ketamine after canine ovariohysterectomy-a comparison between pre- or
postoperative administration. Res. Vet. Sci. 2000;69(2):147-152.
32- Smith LJ, Bentley E, Shih A, Miller PE. Systemic lidocaine infusion as an analgesic for intraocular surgery in dogs: a pilot study. Vet. Anaesth. Analg. 2004;31:53-63.
33- Steagall PV, Taylor PM, Brondani JT et coll. (2008). Antinociceptive effects of tramadol and acepromazine in cats. Journal of feline medecine and surgery, 2008;10:24-31.
34- Stubhaug A, Breivik H, Eide PK et coll. Mapping of punctuate hyperalgesia around a surgical incision demonstrates that ketamine is a powerful suppressor of central sensitization to pain following surgery. Acta Anaesth. Scand. 1997;41:1124-1132.
35- Sweitzer S, De Leo J. Propentofylline: Glial modulation,  neuroprotection, and alleviation of chronic pain. Handb. Exp. Pharmacol. 2011;235-250.
36- Taniguchi T et coll. The dose-related effects of ketamine on mortality and cytokine response to endotoxine-induced shock in rats. Anesth. Analg. 2003;97:1769-1772.
37- Teixeira RC, Monteiro ER, Campagnol D et coll. Effects of tramadol alone, in combination with meloxicam or dipyrone, on postoperative pain and the analgesic requirement in dogs undergoing unilateral mastectomy with or without ovariohysterectomy. Vet.
Anaesth. Analg. 2013;40(6):641-649.
38- Trnka J. Intérêt de la gabapentine et de la
mirtazapine dans la reprise de l’alimentation en période
postopératoire chez le chat sain : synthèse bibliographique et étude clinique. Thèse médecine vétérinaire, ENVT. 2012:90p.
39- Van Elstraete AC et coll. The median effective dose of ketamine and gabapentin in opioid-induced hyerpalgesia in rats: an isobolographic analysis of their interaction. Anesth. Analg.  2011;113:634-640.
40- Wagner AE et coll. Use of low doses of ketamine administered by constant rate infusion as
an adjunct for postoperative analgesia in dogs. J. Am. Vet. Med. Assoc. 2002;221(1):72-75.
41- Watkins LR, Maier SF, Goehler LE. Immuneactivation: theroleofpro-inflammatory
cytokines in inflammation, illness responses and pathological pain states. Pain. 1995; 63:289-302.
42- Wordliczek J, Szczepanik AM, Banach M et coll. The effect of pentoxifiline on post-injury hyperalgesia in rats and postoperative pain in patients. Life Sci. 2000;66:1155-1164.
Le Point Vétérinaire / Juin 2015 / N° 356 55