Evaluation de l’efficacité analgésique du meloxicam et de deux formulations de buprenorphine après laparotomie chez les rats

22 novembre 2019

E. A. Nunamaker, J. L. Goldman, C. R. Adams, et al. Evaluation of Analgesic Efficacy of Meloxicam and 2 Formulations of Buprenorphine after Laparotomy in Female Sprague–Dawley Rats. Journal of the American Association for Laboratory Animal Science. J Am Assoc Lab Anim Sci. 2018 Sep 1;57(5):498-507.

Introduction
La gestion de la douleur postopératoire chez les rongeurs est un élément important que ce soit chez les animaux domestiques ou de laboratoire. Il est essentiel de construire un plan analgésique pour toutes interventions chirurgicales afin d’assurer le bien-être et la bonne récupération postopératoire des animaux. Les opioïdes et les AINS sont généralement utilisés chez les rongeurs, mais peu d’études ont évalué leur efficacité sur des modèles chirurgicaux. La présente étude vise à évaluer l’efficacité thérapeutique de doses cliniquement pertinentes de buprénorphine (2 formulations) ou de meloxicam.


Matériels et méthodes
Des rats de laboratoire femelle de la lignée Sprague-Dawley ont été hébergés dans une animalerie de laboratoire suivant les recommandations établies par l’association américaine des vétérinaires d’animaux de laboratoire.
De façon randomisé, 13 groupes furent constitués comprenant chacun 6 rats. Les procédures réalisées sur chaque groupe sont résumées dans le tableau ci-dessous :

L’anesthésie fut réalisée avec un mélange sous cutanée de 80mg/Kg de kétamine et 5mg/Kg de xylazine injectés par voie sous cutanée dans la même seringue. Les injections de molécules analgésiques ont aussi été faites par voie sous cutanée une heure après l’injection de molécules anesthésiques. Le protocole analgésique fut administré pendant 3 jours. Seuls les rats de groupes anesthésiés ont subi une ovariohystérectomie.

Les animaux ont été ensuite évalués à J0, 1, 2, 3, 5, et 8 en les pesant et en utilisant un score de douleur, prenant en compte la posture, l’ouverture des yeux, le niveau d’activité, la qualité du pelage, l’utilisation de l’enrichissement de leur cage. Un autre critère, le nombre de fois où l’animal s’est dressé sur ses pattes arrière dans une nouvelle cage, fut aussi évalué suivant la même fréquence que les critères précédents. Enfin, la grille de douleur basée sur l’expression faciale, validée chez le rat, fut aussi utilisée. Les rats ont été filmés, et l’ensemble des critères décrits précédemment ont été évalués par 5 vétérinaires.


Résultats
La variation de perte de poids entre l’ensemble des groupes n’était pas significative. Le score de douleur était plus élevé (animal plus douloureux) chez les animaux ayant reçu du sérum physiologique, puis ceux ayant reçu la haute dose de buprénorphine, la buprénorphine longue action et enfin la buprénorphine basse dose. Cependant, à partir de 24h, le score douleur de la buprénorphine longue action passait en dessous de celui de la buprénorphine faible dose. Les scores douleurs étaient plus élevés chez les animaux ayant reçu du sérum physiologique par rapport aux animaux ayant reçus du meloxicam haute et basse dose. Il n’y avait pas de différence significative entre les deux doses de meloxicam. Les auteurs n’ont pas comparé les groupe buprénophine et meloxicam, mais si l’on superpose les courbes, il semblerait que le meloxicam (haute et basse dose) soit au même niveau que la buprénorphine haute dose sur les 24 premières heures, et puisse se situer entre la buprénoprhine longue action et la buprénorphine faible dose.

Le comportement de dressement sur les pattes arrière, de niveau d’activité et les scores douleurs d’expression faciales n’étaient pas significativement différents quel que soit le protocole d’analgésie. Ils étaient par contre significativement plus bas que les groupes témoins.

80% des rats ayant reçu une injection de buprénorphine longue durée et 62,5% des rats ayant reçu une injection de meloxicam ont eu une réaction au point d’injection.


Discussion
Dans cette étude, les groupes de rats témoins (ceux n’ayant reçu aucun traitement et aucune procédure, ceux ayant reçu du sérum physiologique après l’anesthésie et ceux ayant reçu du sérum physiologique après anesthésie et opération), ont été étudiés afin de déterminer l’utilité des paramètres choisis pour évaluer la douleur. Aucun des protocoles testés n’a permis d’obtenir une analgésie parfaite, chacun de ces groupes traités ayant montré au moins des signes mineurs de douleurs. Il est regrettable cependant que les auteurs n’aient pas utilisé une analgésie multimodale (buprénorphine et meloxicam) et n’ont pas suivi les recommandation pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sur le meloxicam publiées dans d’autres étude à savoir une posologie de 1mg/Kg BID.

La variabilité du poids est un paramètre souvent utilisé pour évaluer la douleur. Ce paramètre s’est montré variable et non conclusif dans cette étude puisqu’il n’y avait pas de différence significative entre les groupes témoins et ceux ayant reçu de l’analgésie.

Le score de douleur (posture, l’ouverture des yeux, le niveau d’activité, la qualité du pelage, l’utilisation de l’enrichissement de leur cage) s’est montré pertinent avec des différences significatives sur les première 48h entre les groupes témoins et les groupes traités. Ceci semble suggérer que les comportements de douleurs ne sont significatifs chez une rate ayant subi une ovariohystérectomie que pendant 48h. De plus les notations des 5 observateurs étaient relativement concordantes. Seule la dose forte de buprénorphine (0,1mg/Kg) semblait ne pas fournir une analgésie suffisante. Cela est certainement dû à l’effet plafond de la buprénorphine précédemment décrit chez cette espèce à partir de 0,03mg/Kg.

Les réactions au point d’injection du meloxicam sont un résultat inattendu qui n’ont pas été décrits dans de précédentes études. Il s’agissait de petites lésions ulcératives de 3mm qui ne semblaient pas gêner les rats. Les auteurs supposent que les injections répétées de meloxicam ont pu engendrer ces lésions. Les effets secondaires liés à l’injection sous cutanée de buprénorphine longue action ont déjà été décrits.

A retenir

Au vu des résultats de cette étude, les auteurs recommandent en postopératoire d’ovariohystérectomie chez le rat d’utiliser 0,05mg/kg SC au moins 2 fois par jour ou une dose unique de buprénorphine longue action à 1,2mg/Kg SC. D’après les auteurs l’utilisation de meloxicam 1 à 2mg/kg SC SID semblerait être une alternative. Afin d’obtenir une analgésie multimodale, les deux molécules peuvent être utilisées ensemble. Il est à noter que les injections de buprénorphine longue action et de meloxicam peuvent entrainer des réactions locales cutanées au point d’injection.

Pour aller plus loin

ACLAM Task Force Members, Kohn DF, Martin TE, Foley PL, Morris TH, Swindle MM, Vogler GA, Wixson SK. 2007. Public statement: guidelines for the assessment and management of pain in rodents and rabbits. J Am Assoc Lab Anim Sci 46:97–108.

Bourque SL, Adams MA, Nakatsu K, Winterborn A. 2010. Comparison of buprenorphine and meloxicam for postsurgical analgesia in rats: effects on body weight, locomotor activity, and hemodynamic parameters. J Am Assoc Lab Anim Sci 49:617–622. 5.

Chum HH, Jampachairsri K, McKeon GP, Yeomans DC, Pacharinsak C, Felt SA. 2014. Antinociceptive effects of sustained-release buprenorphine in a model of incisional pain in rats (Rattus norvegicus). J Am Assoc Lab Anim Sci 53:193–197.

Liles JH, Flecknell PA. 1994. A comparison of the effects of buprenorphine, carprofen, and flunixin following laparotomy in rats. J Vet Pharmacol Ther 17:284–290. https://doi.org/10.1111/j.1365-2885.1994.tb00247.x.

Roughan JV, Flecknell PA. 2001. Behavioural effects of laparotomy and analgesic effects of ketoprofen and carprofen in rats. Pain 90:65–74. https://doi.org/10.1016/S0304-3959(00)00387-0.

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