Spécifités pharmacologiques du chat appliquées à la gestion de la douleur

29 mai 2019

Matthias KOHLHAUER

DMV
PhD,
Résident du Collège européen de Pharmacologie
Maître de Conférences en Pharmacologie Clinique à l’ENVA

Diplômé de l’ENVA en 2012, Matthias Kohlhauer a réalisé la même année un master 2 en pharmacologie cardiovasculaire puis une thèse d’Université dans le domaine de la thérapie des affections cardiovasculaires, dans une unité de recherche INSERM.
En 2016, il a travaillé comme chercheur au sein du département de pharmacologie clinique de l’Université de Cambridge (UK).
Il a débuté en 2015 une résidence du collège européen de pharmacologie et toxicologie vétérinaire et enseigne la pharmacologie clinique à l’ENVA depuis 2017.
Matthias Kohlhauer est aujourd’hui impliqué dans des projets de recherches fondamentale portant sur la découverte de stratégie thérapeutiques innovantes dans les affections cardiovasculaires, ainsi que des projets de recherche spécifique en pharmacologie des carnivores domestiques.

Spécificités pharmacologiques du chat appliquées à la gestion de la douleur

Introduction

Bien que le Chat ait longtemps été considéré comme un « petit Chien » d’un point de vue physiologique, il est aujourd’hui évident que cette espèce présente des spécificités qui doivent être prises en compte lors de la mise en place d’un traitement pharmacologique.
Les particularités du Chat, et notamment concernant la pharmacocinétique, représentent une cause fréquente d’échec thérapeutique ou de l’apparition d’effets secondaires.
L’objectif de cet article est de rappeler des caractéristiques pharmacologiques particulières au chat et de les appliquer aux différentes familles de molécules utilisables en analgésie.
La bonne connaissance de ces particularités est un élément nécessaire à l’optimisation de l’analgésie chez cette espèce.

Généralités concernant le métabolisme des médicaments chez le chat

La principale singularité du chat du point de vue de sa réponse aux médicaments est liée à son métabolisme hépatique si particulier par rapport aux autres Mammifères.

Rappel généraux sur le métabolisme des xénobiotiques

Le foie joue un rôle central dans le métabolisme des médicaments et il existe deux types de biotransformations hépatiques des médicaments.

On distingue le métabolisme de phase I et le métabolisme de phase II.
Chaque molécule peut subir l’un, l’autre ou les deux types de réaction dans un ordre indifférent.

Le métabolisme de phase I consiste en une oxydation ou réduction des groupes actifs des médicaments via l’intervention des cytochromes P450.
Ces réactions aboutissent à un composé généralement moins actif que la molécule parente.
Le métabolisme peut aussi être à l’origine d’une activation de médicaments. On parle alors de pro-drogues.

Le métabolisme de phase II, quant à lui, consiste en une série de conjugaisons, c’est-à-dire en l’ajout sur la molécule initiale, de groupements de grande taille et hydrosolubles.
Ces conjugaisons peuvent se faire par l’ajout d’un groupement glucuronide (glucuronoconjugaison), acétyl (acétylation), sulfone (sulfoconjugaison), etc.
Le métabolisme de phase II est réalisé par des enzymes de conjugaison spécifiques et aboutit à une molécule de taille plus élevée et plus hydrosoluble que sa parente.
Le métabolite ainsi obtenu aura donc une distribution plus faible (en raison de la diminution de sa liposolubilité) et une élimination urinaire plus intense.

Ces deux phénomènes sont illustrés par la figure 1.

Spécificités du métabolisme chez les félins

La plus connue des particularités du métabolisme hépatique des chats est leur faible capacité de glucuronoconjugaison.
Il est souvent considéré, à tort, que les chats ne peuvent pas réaliser de glucuronoconjugaison, pourtant ils sont parfaitement capables de glucuronoconjuguer des molécules sans groupement phénol, comme le telmisartan, l’ibuprofène ou le lorazépam par exemple.
Seule la glucuronoconjugaison des groupements phénols leur est impossible, comme pour le paracétamol ou les opiacés, par exemple.

Au-delà de leur incapacité à glucuronoconjuguer les phénols, les chats ont aussi une faible capacité à acétyler ou à conjuguer avec des groupements glycine certaines molécules.

Sans lister exhaustivement l’ensemble des spécificités de leur métabolisme, il suffira de retenir que cette espèce est généralement caractérisée par des capacités de conjugaison plus limitées et plus lentes que les autres Mammifères .

Ainsi, si l’on compare les molécules métabolisées par conjugaison, par oxydations ou non métabolisées, on peut remarquer que les molécules conjuguées (métabolisme phase II) ont une demi-vie plus longue chez le chat que chez le chien, en raison d’un métabolisme plus lent (tableau 1).

A l’inverse, il semble que les capacités d’oxydation sont majorées et les molécules métabolisées par oxydations (métabolisme de phase I) ont une demi-vie généralement plus courte que chez le chien.

Afin de comprendre l’influence de ces spécificités pharmacologiques dans le traitement de la douleur chez le chat, nous allons détailler les particularités pour chacune des grandes classes pharmacologiques utilisables pour l’analgésie.

Les anti-inflammatoires non stéroidiens

Les anti-inflammatoire non stéroïdiens représentent l’une des familles les plus utilisées en première intention lors de douleur modérée.
Ils permettent une réduction de la réponse inflammatoire à laquelle s’ajoute un effet antipyrétique et analgésique.
Ces bénéfices sont principalement dus à une baisse de la production des prostaglandines (PG) pro‑inflammatoires grâce à une inhibition de l’activité des cyclo-oxygénases COX‑1 et COX‑2.

Ces deux COX ont toutes les deux une expression constitutive, c’est-à-dire qu’elles sont présentes normalement dans les tissus et participent à l’homéostasie digestive, rénale, sanguine et cardiovasculaire.
Néanmoins, la COX-2 est surexprimée lors d’inflammation et constitue donc la cible privilégiée des traitements aux AINS.
Bien qu’aucune différence en terme de bénéfice analgésique ou anti-inflammatoire ne soit décrite entre les molécules sélectives de COX‑2 versus non sélectives, la sélectivité COX‑2 est recherchée pour limiter le risque d’effets secondaires 2.
Les données scientifiques sont rares chez le chat mais les coxibs comme le robénacoxib (Onsior®) sont les plus sélectifs de COX‑2.
Le carprofène (Carprox® ou Rimadyl®) et le méloxicam (Meloxidyl®, Metacam®, Inflacalm®, etc.) sont des COX‑2 préférentiels, l’acide tolfénamique (Tolfédine®) est non‑sélectifs chez le chat (bien qu’il soit COX‑2 préférentiel chez le chien) et certaines études décrivent le kétoprofène comme préférentiel COX‑1 chez le chat.

La majorité des AINS sont métabolisés par conjugaison, ce qui explique une plus longue demi-vie de ces molécules chez le chat que chez le chien.
Les exceptions étant les « oxicam » (méloxicam ou piroxicam) métabolisés par oxydations et présentant alors une demi-vie généralement identique ou plus faible chez le chat que chez le chien.

Traitement chronique aux AINS

L’un des principaux obstacles à l’utilisation des AINS sur une longue durée chez le chat est le risque de d’apparition d’effets secondaires.
Les COX jouent un rôle protecteur vis‑à‑vis de la muqueuse gastrique, régulent le débit sanguin rénal et interviennent sur la fonction plaquettaire, leur inhibition peut donc entraîner un risque d’ulcères digestifs ou d’insuffisance rénale pour lesquelles les chats sont particulièrement à risque.
Les études évaluant les conséquences de l’utilisation chronique des AINS chez le chat sont rares et seuls le méloxicam et le robénacoxib possèdent une AMM pour l’utilisation chronique chez le chat.
Une étude rétrospective a évalué l’effet de son administration quotidienne pendant une durée médiane de 852 jours chez le chat insuffisant rénal sans mettre en évidence de baisse de la survie en comparaison à des animaux sains.
L’explication à cette faible toxicité réside probablement dans le fait que les prostaglandines ne jouent pas un rôle actif dans le contrôle du débit rénal lorsque l’animal est bien hydraté et que la maladie rénale est maintenue stable.
Les autres AINS en médecine vétérinaire ne sont indiqués chez le chat que pour des durées inférieures à 6 jours

Les opiacés

Les opiacés sont les molécules les plus puissantes utilisable comme analgésique en médecine vétérinaire.
Leur utilisation chez le chat a longtemps été limitée en raison d’un supposé risque de « folie morphinique » chez cette espèce.
Ce phénomène a cependant été historiquement décrit (dans un article de 1944) en utilisant une dose de morphine 100 fois supérieure (15mg/kg) aux doses thérapeutiques 5.
On sait aujourd’hui que la morphine n’induit pas d’excitation chez le chat aux doses recommandées pour la prise en charge de la douleur .
Les effets comportementaux des opiacés chez le chat diffèrent cependant de ceux des autres espèces et l’administration de ces molécules est généralement accompagnée d’une mydriase, de ronronnements et de comportement de malaxage.

Optimisation de l’absorption
Le principal inconvénient de l’utilisation des opiacés en médecine vétérinaire est lié à leur faible biodisponibilité par voie orale.
D’une part, les opiacés sont des molécules basiques qui sont très majoritairement sous forme ionisée dans le tube digestif et donc faiblement absorbées.
D’autre part, elles sont métabolisées très rapidement et intensivement par le foie.
Après absorption au niveau du tube digestif, ces molécules gagnent la circulation portale et l’ensemble de la dose absorbée est apportée au foie. C’est l’effet de premier passage hépatique.
Contrairement aux chiens, les chats sont incapables de glucuronoconjuguer les opiacés (cf supra) mais réalisent une conjugaison alternative (sulfonoconjugaison) tout aussi rapide et efficace.
En raison de ce métabolisme important les opiacés sont immédiatement inactivés par le foie et moins de 5 % de la dose administrée par voie orale se retrouve finalement dans la circulation générale (figure 2).

Afin de contourner cet effet de premier passage hépatique, la solution la plus courante consiste à utiliser la voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse.
Néanmoins, l’administration nécessite alors une injection et ne peut pas être réalisée à domicile par le propriétaire.
Comme l’illustre la figure 2, l’une des solutions alternatives chez le chat consiste à utiliser la voie buccale (transmuqueuse) qui permet de contourner l’effet de premier passage hépatique sans avoir besoin de réaliser une injection.
L’utilisation de la voie transmuqueuse chez le chat est particulièrement favorisée en raison d’une salive généralement plus basique pour cette espèce que pour le chien.
En effet, puisque les opiacés sont des molécules basiques et liposolubles (excepté la morphine), leur biodisponibilité sera d’autant plus importante que le pH salivaire sera haut.

Ainsi que l’illustre la figure 3, plus le pH est élevé et plus la quantité d’opiacés sous forme non ionisée sera importante dans la salive, et donc plus ils auront tendance à s’accumuler dans le sang

Figure 3 : Représentation schématique théorique de l’absorption pour une base faible liposoluble notée B (BH+ étant son acide conjugué) et de pKa = 8,4.

Seule la forme non ionisée peut être absorbée, la forme BH+ ne peut pas franchir les membranes. Plus le pH salivaire est élevé et plus la forme B sera prédominante dans la salive et plus la molécule pourra gagner le sang où elle s’accumulera.

Les chiffres indiquent une concentration théorique virtuelle en prenant la valeur 1 comme concentration de la molécule sous forme non ionisée.
Le fait que le chat ait une salive généralement un peu plus basique que celle du chien a donc conduit à évaluer l’efficacité de la voie transmuqueuse pour la buprénorphine (0,02mg/kg) pour cette espèce.
Une étude a démontré que la concentration plasmatique maximale était obtenue en 30 min pour une durée d’action de 6 h.
L’effet analgésique était comparable en intensité et en durée que lors d’administration intraveineuse.
De la même façon, cette voie a été utilisée avec succès pour l’administration de méthadone chez le chat et a démontré un bénéfice analgésique similaire, et même prolongé, par rapport à la voie intraveineuse (les doses utilisées étaient de respectivement 0,6mg/kg et 0,3mg/kg pour la voie transmuqueuse et intraveineuse) 9.
Il est à noter cependant que le niveau de preuve pour l’utilisations de la voie transmuqueuse des opiacés chez le chat est assez faible et aucune AMM n’est disponible pour cette voie.
Il est par exemple probable que le pH de la salive des chats soit assez variable d’un individu à l’autre et entraînant ainsi une variabilité imprédictible de l’absorption.

FIV et morphine

Au cours des années 2000, il a été montré que l’administration de morphine à forte dose (1-2mg/kg SC) deux jours par semaine entraînait une amélioration significative des signes cliniques liés à une infection expérimentale par le FIV chez le chat.
Cet effet s’exprimait au travers d’une lymphadénopathie retardée, une tendance à la diminution de la charge virale et une amélioration des signes nerveux.
Néanmoins, ces études ne sont qu’expérimentales et le mécanisme d’effet est inconnu.
Il faut aussi considérer ces résultats avec précaution puisqu’aucune étude clinique n’a été conduite sur ce sujet chez le chat.

Alpha2-agonistes

Les alpha2-agonistes utilisés lors de la prémédication anesthésique présentent un fort intérêt à la fois pour leur caractère sédatif et potentialisant de l’induction anesthésique (diminution de 50% de la dose de propofol par exemple) et pour leur pouvoir analgésique qui les indique dans le contexte des douleurs chirurgicales modérées.
Ils présentent une bonne résorption après administration par voie intramusculaire et un volume de distribution compris entre 1,7 et 2,2 L/kg chez le chat.
Ces molécules sont principalement métabolisées par hydroxylations hépatique très rapides et intenses chez le chien comme chez le chat.
En conséquences, la vitesse de métabolisme est principalement dépendante du débit hépatique et les différences de métabolisme entre espèce n’entraînent pas de différences de pharmacocinétique.
Néanmoins, chez le chat comme chez le chien, la pharmacocinétique est non linéaire et la vitesse d’élimination de la molécule se réduit lorsque la dose augmente.
Il n’y a donc pas de particularités spécifiques liées à l’utilisation des alpha2-agonistes chez le chat par rapport au chien.
Néanmoins, il convient de rappeler que les chats sont plus sensibles à l’effet émétisant des alpha2-agonistes que les chiens 12.
Ce phénomène fait de la xylazine la molécule de choix pour l’induction des vomissements chez le chat.
Des études récentes semblent aussi suggérer que l’effet émétisant de la dexmédétomidine chez le chat est relativement comparable à celui de la xylazine.

Autres molécules analgésiques

Tramadol

Le tramadol est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.
Il permet un effet anti‑hyperalgique central en contribuant à activer le contrôle descendant de la douleur.
En lui-même, le tramadol ne possède qu’une activité analgésique négligeable pour les récepteurs aux opiacés (10 000 fois moins que la morphine) mais certain de ses métabolites exercent une activité analgésique directe via les récepteurs µ.
Parmi une trentaine de ces métabolites produits par oxydation (métabolisme de phase I), le O-desmethyltramadol (appelé M1) est celui qui présente la meilleur affinité (50% celle de la morphine) et activité pour les récepteurs µ.
En raison de la nécessité d’une grande variabilité des cytochromes responsables de son métabolisme (CYP2D15) chez le chien, il est très certain qu’il existe des populations de « répondeurs » et de « non-répondeurs » au tramadol, ainsi que le mentionne les résumés des caractéristiques des produits (RCP) des médicaments à base de tramadol en médecine vétérinaire.
Pour ces raisons, l’efficacité du tramadol est très controversée chez le chien compte tenu de la très grande variabilité du métabolisme qui aboutit à des concentrations très variables en M1 suivant les animaux.
Chez le chat, il semble que le métabolisme du tramadol en M1 soit plus constante d’un individu à l’autre et probablement plus prédictible.
Néanmoins les études sur l’efficacité du tramadol chez le chat restent peu nombreuses et ne sont pas unanimes.
Par exemple, une étude évaluant l’efficacité du tramadol chez le chat souffrant d’arthrose a montré une bonne efficacité par rapport à un placebo.
D’autre part, une étude n’a pas montré de bénéfice supérieur à l’association du meloxicam et du tramadol par rapport au meloxicam seul lors d’arthrose du chat
Finalement, des études semblent suggérer que les chats présentent un risque d’effets indésirables graves se manifestant sous la forme de syndrome sérotoninergiques lors de traitement au tramadol.
Le risque de syndrome sérotoninergique est bien décrit chez l’Homme et peut s’expliquer par l’inhibition de la recapture de la sérotonine par le tramadol.

Gabapentine

La gabapentine est un analogue de l’acide gamma-Aminobutyrique (GABA) utilisé historiquement comme anti-épileptique.
Chez le chien et le chat, son utilisation est devenue populaire dans le contexte des douleurs neuropathiques.
La gabapentine est éliminée rapidement chez le chien et le chat, par voie rénale, ce qui permet sont utilisation chez les animaux présentant une insuffisance hépatique.
D’autre part, sa demi-vie d’élimination est assez courte (environ 3h) et très similaire entre le chien et le chat.
Néanmoins, compte tenu d’une meilleure biodisponibilité orale (environ 90% chez le chat), la dose recommandée chez le chat est de 5-10mg/kg toutes les 8h, ce qui est plus faible que chez le chien.
Les études cherchant à mettre en évidence l’effet antinociceptif de la gabapentine chez le chat sont souvent décevantes, probablement à cause de problèmes méthodologiques
D’autre part, chez le chat l’utilisation de gabapentine se traduit souvent par une sédation ou une léthargie marquées qui rendent difficile l’évaluation de son effet analgésique.

Bibliographie

1. Court, M. H. Feline drug metabolism and disposition: pharmacokinetic evidence for species differences and molecular mechanisms. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 43, 1039–1054 (2013).

2. Sparkes, A. H. et al. ISFM and AAFP Consensus Guidelines: Long-Term use of NSAIDs in Cats. Journal of Feline Medicine and Surgery 12, 521–538 (2010).

3. Riviere, J. E. & Papich, M. G. Veterinary pharmacology and therapeutics. (Wiley-Blackwell, 2009).

4. Gowan, R. A. et al. A retrospective analysis of the effects of meloxicam on the longevity of aged cats with and without overt chronic kidney disease. J. Feline Med. Surg. 14, 876–881 (2012).

5. Wikler, A. Studies on the action of morphine on the central nervous system of cat. J Pharmacol Exp Ther 80, 176 (1944).

6. Bortolami, E. & Love, E. J. Practical use of opioids in cats: a state-of-the-art, evidence-based review. J. Feline Med. Surg. 17, 283–311 (2015).

7. Bortolami, E., Slingsby, L. & Love, E. J. Comparison of two formulations of buprenorphine in cats administered by the oral transmucosal route. J. Feline Med. Surg. 14, 534–539 (2012).

8. Robertson, S. A., Lascelles, B. D. X., Taylor, P. M. & Sear, J. W. PK-PD modeling of buprenorphine in cats: intravenous and oral transmucosal administration. J. Vet. Pharmacol. Ther. 28, 453–460 (2005).

9. Ferreira, T. H., Rezende, M. L., Mama, K. R., Hudachek, S. F. & Aguiar, A. J. A. Plasma concentrations and behavioral, antinociceptive, and physiologic effects of methadone after intravenous and oral transmucosal administration in cats. Am. J. Vet. Res. 72, 764–771 (2011).

10. Barr, M. C. et al. Effects of multiple acute morphine exposures on feline immunodeficiency virus disease progression. J. Infect. Dis. 182, 725–732 (2000).

11. Pypendop, B. H., Honkavaara, J. & Ilkiw, J. E. Pharmacokinetics of dexmedetomidine, MK-467 and their combination following intramuscular administration in male cats. Vet Anaesth Analg 44, 823–831 (2017).

12. Willey, J. L., Julius, T. M., Claypool, S.-P. A. & Clare, M. C. Evaluation and comparison of xylazine hydrochloride and dexmedetomidine hydrochloride for the induction of emesis in cats: 47 cases (2007-2013). J. Am. Vet. Med. Assoc. 248, 923–928 (2016).

13. Gillen, C., Haurand, M., Kobelt, D. J. & Wnendt, S. Affinity, potency and efficacy of tramadol and its metabolites at the cloned human mu-opioid receptor. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 362, 116–121 (2000).

14. Budsberg, S. C., Torres, B. T., Kleine, S. A., Sandberg, G. S. & Berjeski, A. K. Lack of effectiveness of tramadol hydrochloride for the treatment of pain and joint dysfunction in dogs with chronic osteoarthritis. J. Am. Vet. Med. Assoc. 252, 427–432 (2018).

15. Read, K., Khatun, M. & Murphy, H. Comparison of transdermal fentanyl and oral tramadol for lateral thoracotomy in dogs: cardiovascular and behavioural data. Veterinary Anaesthesia and Analgesia 46, 116–125 (2019).

16. Monteiro, B. P. et al. Analgesic efficacy of tramadol in cats with naturally occurring osteoarthritis. PLoS ONE 12, e0175565 (2017).

17. Monteiro, B. P. et al. Analgesic efficacy of an oral transmucosal spray formulation of meloxicam alone or in combination with tramadol in cats with naturally occurring osteoarthritis. Vet Anaesth Analg 43, 643–651 (2016).

18. Indrawirawan, Y. & McAlees, T. Tramadol toxicity in a cat: case report and literature review of serotonin syndrome. J. Feline Med. Surg. 16, 572–578 (2014).

19. Hassamal, S., Miotto, K., Dale, W. & Danovitch, I. Tramadol: Understanding the Risk of Serotonin Syndrome and Seizures. Am. J. Med. (2018). doi:10.1016/j.amjmed.2018.04.025

20. KuKanich, B. Outpatient oral analgesics in dogs and cats beyond nonsteroidal antiinflammatory drugs: an evidence-based approach. Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 43, 1109–1125 (2013).

21. Guedes, A. G. P., Meadows, J. M., Pypendop, B. H., Johnson, E. G. & Zaffarano, B. Assessment of the effects of gabapentin on activity levels and owner-perceived mobility impairment and quality of life in osteoarthritic geriatric cats. J. Am. Vet. Med. Assoc. 253, 579–585 (2018).

22. Plumb, D. C. & John Wiley & Sons. Plumb’s veterinary drug handbook. (Wiley Blackwell : Pharma Vet Inc., 2018).