Quoi de neuf dans la famille des morphiniques :
la méthadone

Résumé issue de la présentation de Latifa Khenissi aux journées annuelles de l’AVEF à REIMS (2022).

12 décembre 2022

 Quoi de neuf dans la famille des morphiniques: la méthadone

La méthadone est une molécule analgésique majoritairement grâce à son effet agoniste complet sur les récepteurs morphinique µ.

La méthadone a une puissance analgésique équivalente à la morphine [1] et potentiellement à la buprénorphine[2]. Ses propriétés analgésiques sont aussi liées à son activité antagoniste sur les récepteurs NMDA et son effet inhibiteur de la réabsorption de la noradrénaline et la sérotonine[2].

Elle se présente généralement comme un mélange racémique de 2 isomères : la lévo-méthadone et la dextro-méthadone.

La méthadone a une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) chez le chien et le chat. Elle n’est

cependant ni dans la liste des substances essentielles pour le traitement des équidés (règlement N150/2006) ni dans le tableau 1 de substance autorisée par le règlement N37/2010 de la commission européenne. Toutefois, la lévométhadone a une AMM en Autriche et Allemagne pour les chevaux. Elle fait aussi partie du tableau 1 mentionné plus tôt.

Malheureusement, il n’est pas facile d’obtenir de la lévo-méthadone en France ou ailleurs en Europe.

La méthadone peut donc être utilisée en appliquant le principe de la cascade, toutefois les chevaux en recevant doivent être exclus de la filière alimentaire en signant la section 9 de leur passeport.

La méthadone est administrée par voie veineuse sous forme de bolus ou d’infusion à débit constant (CRI) seule ou en combinaison avec un sédatif agoniste des récepteurs α-2. Elle peut aussi être administré par voie épidurale. L’administration PO a aussi été étudiée par différentes équipes de recherche. Il semblerait qu’elle ait une bonne biodisponibilité chez le cheval et cela constitue une voie d’administration prometteuse car probablement associée à moins d’effets secondaires. Mais, des études cliniques sont encore nécessaires[3-5].

La méthadone est utilisée pour le traitement de la douleur aigue modérée à sévère. Grace à ces propriétés d’antagoniste des récepteurs NDMA et d’inhibition de la réabsorption de sérotonine et noradrénaline, elle pourrait aussi avoir sa place dans la prévention ou le traitement de la douleur chronique.

Elle peut être utilisée en prémédication que ce soit pour une Anesthésie Générale (AG) ou bien pour une Sédation Debout (SD). Elle peut également faire partie du plan d’analgésie post opératoire ou du plan d’analgésie d’urgence.

La méthadone est plus lipophilique que la morphine, elle agit donc plus rapidement lorsqu’elle est administrée IV ou par voie épidurale. 

Sa durée d’action est aussi probablement similaire à celle de la morphine ; entre 2-6 heures. La Lévo-méthadone a une élimination plus lente que le dextrométhadone [6].

L’administration d’une combinaison de méthadone /morphine au niveau de l’espace épidural sacrocaudal ou dans le premier espace inter-caudal, permet d’analgésier plusieurs régions anatomiques à différents moments (délai d’action) après l’injection[7] (étude expérimentale):

  • Région caudale et périnéale : action à partir de 4h post-injection, jusqu’à 9h postinjection
  • Région sacrale ; action à partir de 4h postinjection, jusqu’à 9h post-injection
  • Région lombaire ; action à partir de 6h postinjection, jusqu’à 9 h post-injection
  • Région thoracique ; action à partir de de 7h post-injection, jusqu’à 9h post-injection

Le délai d’action sur les régions plus crâniales reflète la distance que les molécules doivent parcourir pour les atteindre. Les effets secondaires de la méthadone ont été moins étudiés que ceux de la morphine mais sont probablement similaires. Ils comprennent l’excitation, l’augmentation de la locomotion, la diminution du transit gastro-intestinal et la sédation[1].

  • Quand administrée seule à la dose de 0.2 mg/kg en Intra Veineuse (IV) à des chevaux sains (absence de douleur) les effets secondaires notés sont [8] :

Prurit intense

Augmentation de l’appétit

Diminution de la coordination locomotrice

Après l’administration d’une perfusion a débit contrôlé (CRI) , une diminution des bruits digestifs et de la fréquence de défécation est noté mais l’activité digestive normale reprend 3 h après la cessation de la CRI[9].

  • Quand administrée en combinaison avec de l’acépromazine et de la xylazine IV, elle cause une légère dépression respiratoire conservant cependant la pression partielle artérielle en CO2 dans des valeurs acceptables[10].
  • Lorsqu’elle est administré en prémédication associée avec la romifidine, elle produit une plus grande dépression de la Fréquence Cardiaque (FC) (telle que la présence de bloc atrio-ventriculaire de second degré) comparé au butorphanol [11].
  • Quand administrée par voir orale, aucun de ces effets secondaires noté [5].
  •  L’association de la méthadone ou lévo-méthadone avec un sédatif agoniste α2 produit moins de sédation que s’il est associé avec du butorphanol mais produit moins d’ataxie et diminue la réponse au stimuli sonore [2, 11].. De plus, la combinaison détomidine / lévométhadone produit moins de locomotion compulsive comparée l’association détomidine /buprénorphine.

 

La méthadone est vendue sous forme de bouteille de 5 ml multidose de 10 mg/ml ce qui représente

une dose de 0,1 mg/kg pour un cheval de 500 kg (Comfortan©, Insistor©). Une bouteille coûte environ 30-40 €HT. Comparativement une ampoule de 20 mg de morphine coûte environ 1 €TTC.

Alors pour quoi utiliser la méthadone ? 

Cette molécule a la même indication que la morphine ou la buprénorphine, cependant il semblerait qu’elle cause mais d’effet secondaire / ou des effets

secondaires de moindre intensité comparée à ces deux dernières. Pour confirmer ces suspicions, plus

d’étude clinique sont nécessaires.

La méthadone a été aussi utilisée à des fins de dopage. Elle est traçable uniquement dans le sang et peut être présente jusqu’à 24 après l’injection de 0.1 mg/kg IV[13].

Tableau 1: Quelques exemples de protocoles utilisant la méthadone :

Références :

  1. Carregaro, A.B., et al., Effect of methadone combined with acepromazine or detomidine on sedation and dissociative anesthesia in healthy horses. Journal of equine veterinary science, 2020. 86: p. 102908.
  2. Emanuel, D., et al., Influence of Butorphanol, Buprenorphine and Levomethadone on Sedation Quality and Postoperative Analgesia in Horses Undergoing Cheek Tooth Extraction. Veterinary sciences, 2022. 9(4): p. 174.
  3. Linardi, R.L., et al., Bioavailability and pharmacokinetics of oral and injectable formulations of methadone after intravenous, oral, and intragastric administration in horses. American journal of veterinary research, 2012. 73(2): p. 290-295.
  4. Linardi, R.L., et al., Oral absorption and pharmacokinetics of Methadone HCl and intestinal multidrug resistance gene expression in horses. The FASEB Journal, 2010. 24: p. 758.6-758.6.
  5. Linardi, R., et al., Pharmacokinetics of the injectable formulation of methadone hydrochloride administered orally in horses. Journal of veterinary pharmacology and therapeutics, 2009. 32(5): p. 492-497.
  6. Sandbaumhüter, F.A., et al., Stereoselective methadone disposition after administration of racemic methadone to anesthetized Shetland ponies assessed by capillary electrophoresis. Electrophoresis, 2021.42(17-18): p. 1826-1831.
  7. Rønnow Kjærulff, L., et al., Caudal epidural co‐administration of methadone and morphine in horses: An evaluation of analgesic properties and effects on locomotor function, mentation and physical examination parameters. Equine Veterinary Education, 2021. 33(7): p. 360-367.
  8. Bornhede, M., Evaluation of a behaviour protocol for use in recording the behaviour of horses following administration of methadone. 2012.
  9. Carregaro, A.B., et al., Physiological and analgesic effects of continuous-rate infusion of morphine, butorphanol, tramadol or methadone in horses with lipopolysaccharide (LPS)-induced carpal synovitis. BMC veterinary research, 2014. 10(1): p. 1-8.
  10. NILSFORS, L., et al., Cardiorespiratory and sedative effects of a combination of acepromazine, xylazine and methadone in the horse. Equine Veterinary Journal, 1988. 20(5): p. 364-367.
  11. Nannarone, S., et al., Methadone or Butorphanol as Pre-Anaesthetic Agents Combined with Romifidine in Horses Undergoing Elective Surgery: Qualitative Assessment of Sedation and Induction. Animals, 2021. 11(9): p. 2572.
  12. Olbrich, V.H. and M. Mosing, A comparison of the analgesic effects of caudal epidural methadone and lidocaine in the horse. Veterinary Anaesthesia and Analgesia, 2003. 30(3): p. 156-164.
  13.  Hagedorn, H.-W., et al., Methadone screening of racehorses. Journal of analytical toxicology, 1999. 23(7): p. 609-614.
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